特异性识别磷酸二酯酶PDE8的黄嘌呤类衍生物：设计、抗血管性痴呆活性及作用机制研究

Vascular dementia (VaD) is caused by various cerebrovascular factors, which is the second largest dementia disease after Alzheimer's disease. There is no ideal therapeutic drug at present, so it is of great challenge to discover new mechanism anti-VaD drugs. We constructed a xanthine entity library as PDE8 inhibitors recently discovered that inhibitor 15 exhibits better anti-VaD effect than Donepezil in vivo, suggesting that PDE8 inhibitors may become a new-mechanism anti-VaD drug candidate, but they have the defects of low selectivity. How to improve the selectivity of the PDE8 inhibitors? What is the mechanism of selective inhibitors to identify PDE8? On the basis of recent work, via targeting specific residues such as Y748，we will rationally design and synthesize of novel series of xanthine compounds. After assessing their inhibitory effects on PDE8, PDE subtype selectivity, anti-VaD efficacy, and drug-like properties, we will obtain 1-3 lead structures. In addition，we will perform the interaction study between leads and PDE8, then reveal the impact of key residues on inhibitors’selectivity, and elucidate the molecular mechanism of PDE8-inhibitor recognition. This project will provide theoretical and experimental basis for the development of new strategy/new mechanism anti-VaD drugs.

血管性痴呆（VaD）是各种脑血管病变所引起的痴呆疾病，患者人数仅次于阿尔茨海默症，尚无理想治疗药物。发现新机制药物已成为VaD研究领域的重大挑战之一。项目组近期发现的黄嘌呤类磷酸二酯酶PDE8高活性抑制剂15，比阳性药多奈哌齐具有更显著的抗VaD药效，且类药性好，提示PDE8抑制剂有望成为全新机制的抗VaD候选药物。但该类抑制剂的PDE亚型选择性还有提升空间。如何提高抑制剂对PDE8的选择性？抑制剂特异性识别PDE8的作用机制又是什么？.在已有基础上，拟定向PDE8的Y748等特异性残基，设计并合成新型黄嘌呤类衍生物；综合其对PDE8抑制效应、PDE各亚型选择性、体内药效和类药性质，发现活性强、选择性高、类药性好的抗VaD先导结构；深入研究先导结构与靶标的相互作用，揭示主导抑制剂选择性的关键性残基，阐明抑制剂特异性识别PDE8的作用机制。本项目为发展抗VaD新策略/新机制药物提供理论依据。

血管性痴呆VaD已成为仅次于老年性痴呆的第二大类痴呆性疾病，目前尚无理想治疗药物。在项目执行期，我们已建立以PDE8为作用靶标的痴呆性疾病药物设计、合成和筛选平台。项目组综合计算机辅助药物分子设计、有机合成、体外活性测试、体内代谢测试、动物体内药效等方法，先后合成了100多个化合物，从中优化并发现了两个优选化合物。.a）定向重要残基Y748设计并发现先导化合物3a，其具有较好体外酶活性（PDE8, IC50=10nM，选择性大于220倍）、安全性（急性毒性大于1.5 g/kg）和代谢稳定性（口服生物利用度为47％）。共晶结构发现Y748与其存在较强氢键作用，是该化合物具有较高选择性的物质基础，从根本上扭转PDE8抑制剂选择性较低的缺陷提供了新的设计策略（PDE8特异性抑制剂的识别机制），有利于提升我们在PDE研究领域的国际地位。.b）在此基础上，进一步优化得到优选化合物15（PDE8, IC50=11nM），其比3a具极高的生物利用度（100%）。动物实验显示该化合物具有较好抗VaD体内药效，有望发展为抗VaD候选药物，确证PDE8是抗VaD的潜在靶标。本课题提出综合化学及生物学特征设计新型抑制剂以提高目标化合物的成药性的药物设计策略，为靶向PDE8 的新型抗VaD 药物研发奠定了理论基础, 相关研究发表在药学领域权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上，并入选当期的封底（2022年）。.c）在本项目资助下，申报人以通讯作者发表SCI论文19篇（影响因子大于8的18篇，其中1篇为国际知名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，5篇为药学领域权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B,10篇为药化领域权威期刊J Med Chem，项目原计划发表SCI论文2-4篇），且都已在论文中备注并致谢。在本项目支持下，申请人还获批国自然基金面上项目一项，入选教育部“长江学者”特聘教授及海南省B类引进人才。项目负责人于2021年在国内首次入围国际戈登贝尔新冠特别奖（超算领域诺贝尔奖），于2019年荣获教育部科技进步二等奖和中国化学会青年计算化学家奖。申请化合物国内发明专利5项；培养5个博士，6个硕士。