磁性长效多药缓释型骨修复材料的构建及其成骨机制

Poor tissue regeneration and drug-resistance results from bone debridement and drug chemotherapy are the challenges of bone tuberculosis treatment. In this work, a dual functional bone repairing materials for multi - drug release and bone fast reconstruction has been prepared with hollow and mesoporous ferrite nanopaticles (HMFNs), gelatin microspheres and calcium - magnesium phosphate cement (CMPC). The effects of structures in HMFNs on drug - loading capacity, magnetic responsiveness and magnetocaloric effect will be investigated. The effects of compositions and structures of gelatin, HMFNs and CMPC on degradation performance, porous structure and drug - loading capacity will be studied to elucidate the mechanisms of drug release and materials degradation. Furthermore, the biocompatibility, osteogenic activity and antibacterial property of composite materials will be investigated and the effects of composite materials on osteoblast, macrophages and mycobacterium tuberculosis will also be particularly studied under external magnetic field conditions to elucidate the osteogenesis and antibacterial mechanisms. The researches will provide a scientific reference data for designing and fabricating composite bone repairing materials with multi - drug loading, long - term drug release and bone repairing, and also provide a promising route for bone tumor, osteomyelitis and other orthopedic diseases.

病灶清除后骨缺损难以修复及化疗药物的耐药性是骨结核治疗的挑战性难题。本项目拟用具有介孔壳层结构的超顺磁空心铁氧体（HMFNs）、明胶微球和磷酸钙镁骨水泥（CMPC），构建兼具多药控释和成骨活性双功能的骨修复材料，系统研究HMFNs结构对药物负载能力、磁响应性和磁热效应的调控作用，HMFNs、明胶、CMPC的组成和结构对复合材料降解性能、药物负载能力和孔隙结构的影响规律，阐明药物缓释和降解机理；进一步研究复合材料的生物相容性、成骨活性和抗菌性能，特别是外磁场下，复合材料对成骨细胞、巨噬细胞和结核杆菌的影响规律，揭示磁响应性和降解产物对成骨相关蛋白和基因表达以及磁热效应对巨噬细胞和结核杆菌的作用规律，阐明成骨机制和抗菌机制。为开发具有多药物原位长效缓释化疗和骨组织快速重建的功能性骨修复材料提供科学依据，为骨结核、骨肿瘤、骨髓炎等骨科疾病的治疗提供一种新的方案。

病灶清除后骨缺损修复困难及治疗药物的耐药性是病理性骨缺损治疗的挑战性难题。本项目采用了具有空心介孔壳层结构的超顺磁铁氧体（HMFNs）、明胶微球（GL）和磷酸钙镁骨水泥（CMPC），构建兼具多药控释和成骨活性双功能的骨修复材料。系统研究了微球结构对药物负载与缓释能力、磁热及磁响应性能、降解与生物相容性能、成骨与抗菌性能的影响规律；构建并优化了HMFNs/GL/CMPC 多孔药物缓释体系，探究骨水泥原料、微球掺量、交联剂浓度及交变磁场对骨水泥水化产物与理化性能、药物负载与缓释性能、降解性能与多孔结构、磁响应性能及细胞相容性能的作用规律，阐明了材料组成、结构与性能之间的关联性；研究了复合材料、降解产物及交变磁场对骨髓间充质干细胞、成骨细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和细菌行为的影响，提出了外源磁场与HMFNs/GL/CMPC协同作用促进成骨、以及磁热效应协同光热作用的联合抗菌机制；建立大鼠颅骨缺损、股骨缺损及感染性骨缺损模型，阐明了复合材料、缓释药物及交变磁场的促成骨机制及抑菌机理，揭示了材料降解与骨组织再生的适配性。本项目通过亲、疏水性药物在HMFNs壳层和空腔内的高量共载，及GL、CMPC降解性能和成骨性能的调控，成功构建磁性多药缓释体系，实现了多药物原位长效缓释（药物缓释达60天）、HMFNs磁响应与CMPC协同促成骨，以及降解速率与骨再生速率适配，开发出一种可安全、高效抑菌及骨组织快速重建的功能性骨修复材料，解决了骨结核治疗易产生耐药性、骨重建困难、复发率高的难题。该研究成果亦为骨感染、骨肿瘤等难治性骨缺损的治疗提供了理论依据及新方法、新材料。. 通过本项目实施，发表了高水平学术论文34篇；申请国家发明专利24项，已授权11项；获得省科技进步二等奖1项；培养了博士研究生1名，硕士研究生12名，形成了2种具有自主知识产权的可转化骨修复材料。