JAK/STAT3信号通路抑制剂NPLC006的抗肿瘤作用机制及其应用研究

JAK/STAT3信号转导通路与肿瘤的发生、发展极为密切相关，已成为近年来抗肿瘤治疗的热门靶点。我们利用JAK/STAT3信号通路的荧光素酶报告基因筛选平台，从中草药中获得了一系列能够抑制STAT3信号通路的不同结构的化合物，其中一个就是高活性的倍半萜类化合物NPLC006。它能够有效抑制STAT3的磷酸化，从而阻断信号的转导，抑制肿瘤细胞的生长。本项目拟进一步深入研究NPLC006的作用机理，利用质粒构建、细胞转染、免疫印迹、免疫共沉淀等技术评价其抑制不同信号转导通路的选择性，发现NPLC006抑制STAT3信号通路的蛋白靶点，并结合其对肿瘤细胞和正常细胞生长的不同抑制活性，利用裸鼠荷瘤实验评价其成为抗肿瘤药物的体内药效和安全性，以指导NPLC006的产品开发和中草药的临床应用。NPLC006结构新颖，对其作用靶点和机理的研究对指导开发新型的针对STAT3信号通路的抗肿瘤药物具有重要意义

JAK/STAT3信号转导通路与肿瘤的发生、发展极为密切相关，已成为近年来抗肿瘤治疗的热门靶点。我们利用JAK/STAT3信号通路的荧光素酶报告基因筛选平台，从中草药中获得了一个高活性的抑制JAK/STAT3信号通路的倍半萜类化合物NPLC006。利用质粒构建、细胞转染、免疫印迹、免疫共沉淀、LC-MS等技术我们对NPLC006的抗肿瘤作用机理进行了深入的探讨。发现NPLC006具有很强的抑制组成型和诱导型JAK2/STAT3信号通路的作用，对JAK/STAT3信号通路的抑制作用具有专一性，其很可能通过共价键与JAK2上氨基酸的巯基发生反应，而导致对该通路的抑制作用；同时，NPLC006能够诱导多种人肿瘤细胞的凋亡，尤其是STAT3持续性激活的肿瘤细胞。该项目的研究结果对于解开中药产生药效之谜将具有很大的推动作用。