SIRT1在辐射诱导造血干细胞衰老中的作用

我们研究发现电离辐射（IR）诱导造血干细胞（HSC）衰老是辐射暴露引起的骨髓持久性抑制的重要机制，第一次证明了衰老可以发生在成年干细胞水平。进一步研究发现IR诱导的HSC内p38、活性氧（ROS）持续升高与衰老相关。近期有研究发现衰老相关蛋白SIRT1可能参与生理和应激状态下ROS的调节，并受p38调控；本项研究拟在HSC水平研究SIRT1是否介导IR诱导的HSC衰老及其是否为p38作用的靶分子；观察辐射诱导的衰老HSC中SIRT1下游通路p53/p21、FOXO等变化，探讨ROS损伤HSC功能的调控机制。本项目研究将为阐明p38 MAPK／SIRT1通路在IR诱导造血干细胞衰老中作用，寻找持久性骨髓损伤的治疗靶点提供依据，也为阐明IR对其他组织干细胞损伤及肿瘤干细胞治疗反应的研究提供借鉴。

骨髓抑制是辐射损伤的主要表现，也是临床进行肿瘤放疗、化疗时最常见的毒副作用之一，直接影响到治疗效果及患者的生存质量。造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）具有自我更新、增殖、分化生成全血细胞的功能，受损后引起骨髓持久抑制甚至个体死亡。由于目前缺乏有效的治疗手段。因此迫切需要对骨髓持久性抑制的产生机制进行研究，为骨髓功能持久性抑制有效预防和治疗提供依据。.我们前期工作发现电离辐射（IR）导致的骨髓持久性抑制与HSC衰老有关。第一次证明了衰老可以发生在成年干细胞水平。进一步研究发现IR诱导的p38、ROS持续升高介导HSC衰老。SIRT1是一种NAD依赖性的去乙酰化酶，是哺乳动物中Sir2的同源蛋白，可延长酵母、线虫以及果蝇等多种生物的寿命。研究发现SIRT1这种衰老相关蛋白可能参与生理和应激状态下ROS的调节，并受p38调控。本项研究拟在HSC水平研究SIRT1是否介导IR诱导的HSC衰老及其是否为p38作用靶分子，观察辐射诱导的衰老HSC中SIRT1下游通路p53/p21、FOXO等变化，探讨ROS损伤HSC功能的机制。.研究结果显示利用SIRT1的激动剂白藜芦醇（resveratrol, Res）可以降低致死照射引起小鼠死亡；改善亚致死剂量照射导致的小鼠造血干细胞（HSC）功能下降；机制研究发现Res可以减低照射引起的HSC内活性氧（ROS）升高、ROS生成酶NOX4升高；提高照射引起的抗氧化酶SOD、Gpx下降。Res抑制受照小鼠HSC中Sirt1降低；抑制受照小鼠中乙酰化p53水平升高；Res通过Sirt1对SOD2活性进行调节；Res保护照射引起的HSC增殖功能下降，呈Sirt1依赖性。.综上所述，照射引起的Sirt1水平下降、功能降低与HSC功能损伤有一定的相关性。Sirt1激动剂Res通过调节Sirt1水平改善受照小鼠HSC的功能。进一步研究工作显示Sirt1-SOD2途径可能是Res发挥保护作用的重要分子机制。.由于造血干细胞数量较少，研究周期长,对损伤分子机制的研究比较困难。目前在临床上没有理想的辐射防护药物。通过系列研究，本项科研成果进行及时转化对辐射防护剂的研发，对临床肿瘤放化疗患者应用及国家核事故应急等战备储备需求具有非常重要的意义。利用放射损伤模型在干细胞水平上探讨细胞衰老的发生的信号机制，具有重要的理论意义。