基于癌症克隆进化解析癌基因的功能异质性

In recent decades our knowledge of cancer molecular mechanisms has been painstakingly accumulated. However, translation into clinical practice is still a challenge. This is because cancer is a multi-stage “Darwin evolution” process driven by accumulated genetic mutations. During the evolutionary process, the complicated interaction of selectively advantageous cancer driver genes transforms normal cells into cancer cells, forming highly heterogeneous cancer cell populations. It is, therefore, critically important to analyze the functional roles of cancer genes in different evolutionary stages. In this study, based on multi-omics data, we comprehensively construct the landscape of clonal status of cancer genes in different cancer types from the perspective of cancer evolution. Importantly, through application of dysfunctional regulatory network, and evolutionary dependence and time-order, we systematically analyze the functional differences of cancer genes with distinct clonal status, and develop a clonal status-based molecular subtype classification. In summary, by focusing on the heterogeneous clonal status of cancer genes, our study will explore functional heterogeneity underlying distinct clonal status, which is essential for understanding cancer evolutionary functional mechanisms and improving the design strategy of precision medicine.

尽管数十年的癌症研究带来了丰富且有价值的研究成果，但癌症的临床转化实践依旧困难重重。究其原因，癌症的发生发展是一个由基因组累积突变所驱动的多阶段“类达尔文进化”过程。在这一动态进化过程中，癌基因上错综交织的突变事件诱导细胞获得选择性生长优势并推动正常细胞向癌细胞转变，最终形成高度异质性的癌细胞克隆群体。因此，解析癌基因在癌症进化的不同阶段所扮演的角色显得尤为重要。本项目旨在从癌症进化的角度出发，以多种癌症的多组学数据为基础，系统地构建多种癌症中癌基因的突变克隆状态图谱，借助失调调控网络、进化依赖性以及时序性的理念，探究在不同突变克隆状态下癌基因的功能异质性，并以此设计新的癌症分子分型策略。本项目围绕癌基因克隆状态的异质性，系统地解析癌基因不同克隆状态下的功能差异，将进一步加深对癌基因在癌症发生发展过程中功能机理的理解，对揭示癌症进化功能的动态性以及优化精准医疗策略的设计具有重要的意义。

基因组中广泛存在的变异事件驱动着癌症的发生发展，最终形成具有高度异质性的肿瘤。随着测序技术的进步，对癌症基因组变异图谱的刻画越来越精细全面，为解析肿瘤异质性提供了重要基础。然而，从癌症动态演化的角度入手，对基因组变异事件在肿瘤演化不同阶段所扮演角色的研究尚存在较大空白。因此，本项目立足于肿瘤演化过程，利用多种癌症的多组学数据，开发计算学方法推断癌症的克隆组成，绘制特定类型癌症基因组变异事件的克隆状态蓝图。进一步，围绕特定癌基因中的驱动变异事件，通过构建失调调控网络或生成新型癌基因互斥对的方式，细致解析了驱动变异事件在癌症演化过程中的功能差异，并验证了关键变异事件在不同克隆状态下药物应答功能异质性的存在。此外，本项目利用肿瘤系统发生树呈现的基因组演化模式，将特定癌症类型的患者划分为不同的演化亚型。基于肿瘤驱动事件的克隆状态推断其时间顺序，构建患者群体水平上变异事件的演化轨迹图谱，并以此设计新型癌症分子分型策略，验证不同分型的患者在免疫微环境、临床预后等方面的差异。本项目开展的系列研究工作，加深了对癌基因在癌症发生发展过程中功能机制的理解，对揭示癌症进化功能的动态性以及优化精准医疗策略的设计具有重要的意义，为确定潜在的治疗生物标志物提供了新的视角。