癌转移的新机制：整合素相关蛋白在肿瘤干细胞向迁移性肿瘤干细胞转换过程中的作用及其调控机制

转移是导致90％以上肿瘤病人死亡的原因。由于对肿瘤转移的分子机制缺乏深入认识，故无法进行有效的干预。近年来, 上皮至间质转换 (EMT) 过程被认为是肿瘤转移的重要机制，已成为当今肿瘤生物学研究的重点之一。我们发现在细胞膜下一组与跨膜受体整合素相互作用的粘附性信号转接分子Kindlins，在肿瘤侵袭前缘高表达，整合并转导胞外可溶性与不可溶性配基所引发的多重跨膜信号途径。尤为重要的是，Kindlins激活调控EMT的转录因子Snail 和Twist，促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖，且与肿瘤干细胞标志物共表达共定位。我们的先期研究提示Kindlins通过重新编程促EMT的转录因子而具有将肿瘤干细胞转变成有转移能力的迁移性肿瘤干细胞的功能。本申请将在分子相互作用、细胞功能、动物实验模型和肿瘤病人组织标本相关性等四个层次上展开深入研究，以期揭示肿瘤转移的新的可能机制。

课题中期评估和结题评估均为“优”，完成全部研究计划内容。已发表标注基金资助的SCI论文14篇，总IF≈60,IF>5的论文5篇，平均IF>4。另有SCI论文审稿中3篇，手稿8篇，均标注NSFC 30830048资助。培养博士生6人，博士后1人。在读博士生22人，在站博士后2人受该基金资助。在该基金资助下有5名青年讲师得以进行研究，其中2人分别获得国家自然科学青年基金和国家重大新药创制基金的资助。课题负责人主持1项国际会议，在1项国际会议中代表中国担任组委会委员，参加国际会议10人次。课题负责人进入北京大学优秀人才计划。.主要科学发现如下：1.整合素相互作用蛋白PAK4，PAK5和Kindlin-2调控多种肿瘤细胞的增殖，凋亡，运动，侵袭和转移；.2.发现单一基因Kindlin-2 可重编程Luminal A的乳腺癌细胞为Claudin- low/三阴乳腺癌干细胞；.3.发现Kindlin-2在肿瘤干细胞中诱导迁移性肿瘤干细胞亚群的产生；4.揭示出Kindlin-2是治疗肿瘤的潜在药物靶标；.5.发现整合素相互作用蛋白Kindlin-1和Kindlin-2在肺癌的发生和发展中起相反的作用。首先揭示出Kindlin-1在非小细胞肺癌中高表达并抑制肿瘤的生长和EMT，而Kindlin-2促进非小细胞肺癌的生长和EMT；.6.发现Kindlin-2 在乳腺癌细胞中诱导基因组不稳定性；.7.发现Kindlin-2可以和β-catenin 及TCF4 形成复合物，从而增强Wnt 信号通路。.在知识产权方面，通过单一基因过表达诱导乳腺癌干细胞的产生，为本研究中建立的独创方法，在申请专利中；靶向Kindlin-2的抗肿瘤药物筛选体系的建立，在申请专利中。 均具有自主知识产权。.实拨研究经费170万人民币，在使用中严格按基金管理要求执行。.总之，本重点项目的执行，不仅做出了新的科学发现，发表了一大批SCI研究论文，更为重要的是，通过本重点项目的实施，项目负责人建立了适于进行长期、系统且瞄准国际研究前沿的优秀研究梯队和装备完善的研究室，为做出新的科学发现奠定了坚实的基础。在本研究结果的基础上提出了新的科学问题，获得了新一轮NSFC重点项目的资助。本重点项目实现了预期科学目标。