新型组蛋白乙酰化阅读器Gas41在非小细胞肺癌发生发展过程中的作用及分子机制

Cancer Epigenetics provides new strategy for cancer therapy. Several epigenetic drugs are already used for cancer treatment, and histone acetylation reader has become the new target of epigenetics drugs development. Our preliminary results showed that the novel histone acetylation reader Gas41 abnormally expressed in non-small cell lung cancer. Moreover knock down Gas41 can significantly inhibit the cell growth and reduce the protein level of H2A.Z. This project will combine cell models, animal models and clinical samples to address the role of Gas41 in NSCLC, and study the effect of Gas41 on H2A.Z deposition through Co-IP, ChIP-seq and RNA-seq. Then we will elucidate the molecular mechanisms by which Gas41 promotes NSCLC development. This project will clarify the role of Gas41 in NSCLC, and reveal the molecular mechanism underlying transcriptional regulation by Gas41. Our results will provide new insight into the pathogenesis of lung cancer, and new evidence for the development of epigenetic drugs targeting Gas41.

肿瘤表观遗传学研究的不断深入为癌症的治疗提供了新的思路，多种表观遗传学药物已经用于癌症的治疗，组蛋白乙酰化阅读器成为肿瘤治疗的新靶点。我们前期的研究结果表明，新型组蛋白乙酰化阅读器Gas41在非小细胞肺癌中表达异常，抑制内源性Gas41的表达可以明显抑制细胞的生长，并且显著降低组蛋白变体H2A.Z的蛋白水平。本课题将结合细胞模型、动物模型和临床病理标本，明确Gas41在非小细胞肺癌中的作用；利用免疫共沉淀，ChIP-seq、RNA-seq等分子生物学手段和基因组学方法研究Gas41对H2A.Z沉积的影响，进而阐明Gas41影响肺癌发生的分子机制。通过本研究，我们将明确Gas41在非小细胞肺癌中的作用，揭示Gas41调控基因转录的分子机制，为肺癌的发病机制提供新的认识，为开发靶向Gas41的表观遗传学药物提供新的依据。

YEATS结构域作为一类新型的赖氨酸乙酰化“阅读器”，逐渐成为表观遗传学的研究热点，其家族成员的表达及功能异常可以导致癌症的发生。前期的研究显示YEATS家族成员GAS41在胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中异常表达，但其分子机制仍然不清楚。本项目结合基因干扰、基因过表达以及营救实验研究GAS41对非小细胞肺癌细胞生长、增殖、迁移、克隆形成等功能的影响；利用生物化学及分子生物学的方法研究了GAS41 YEATS结构域的功能；利用RNA-seq及qRT-PCR研究了GAS41对基因表达影响；利用ChIP-seq研究了GAS41、H2A.Z在染色质上的定位。我们的实验结果表明：GAS41在非小细胞肺癌中表达异常，干扰GAS41基因的表达可以明显抑制细胞的生长、增殖及克隆形成，并且显著降低组蛋白变体H2A.Z的蛋白水平；GAS41 YEATS可以特异性的结合组蛋白乙酰化H3K14ac和H3K27ac；RNA-seq及qRT-PCR的结果显示GAS41及H2A.Z调控细胞周期相关基因的表达；ChIP-seq及生物信息学分析显示，GAS41、H2A.Z、H3K14ac以及H3K27ac在染色质上存在强烈的共定位；干扰GAS41基因的表达可以显著抑制H2A.Z在细胞周期相关基因启动子上的沉积。综合以上的实验结果，我们提出了GAS41作用机制模型：GAS41通过其YEATS 结构域识别H3K27ac和H3K14ac，募集染色质重塑复合物Tip60/p400和SRCAP，进而介导H2A.Z在染色质上的沉积并启动基因的转录，GAS41表达异常可以导致H2A.Z水平的异常以及基因转录异常，导致癌症的发生。通过本项目研究，我们明确了GAS41在非小细胞肺癌中的作用，揭示GAS41调控基因转录的分子机制，为非小细胞肺癌的发病机制提供了新的认识，为开发靶向GAS41的表观遗传学药物提供了依据。