下丘脑 leptin- CaMKK-AMPK-kisspeptin 通路在代谢控制女性青春期启动延迟中的作用机制研究

Puberty is a key developmental phenomenon highly sensitive to metabolic modulation. AMP-Activated Kinase (AMPK) is a nutrient and energy sensor that plays a key role in energy homeostasis and likely participates in the control of reproduction. However, its role in the metabolic regulation of female delayed puberty and interplay with kisspeptin , an essential puberty-regulating neuropeptide encoded by Kiss1, remain largely unknown. We aim here to unveil the potential contribution of central CaMKK-AMPK signaling in the metabolic control of female delayed puberty by addressing its role in mediating the pubertal effects of leptin and its potential interaction with kisspeptin.

女性青春期是机体生长发育关键阶段，它对于代谢调节高度敏感。AMPK是被公认的重要的能量感受酶。它在能量平衡以及可能对于调控生殖方面起关键作用。瘦素（Leptin）作为脂肪细胞产生的细胞因子，调节食物摄入和能量代谢，它在下丘脑与AMPK在代谢调节女性青春期延迟的作用方面，以及对由Kiss1基因编码的调节青春期的kisspeptin神经肽的影响都不十分清楚。我们的研究目的是为了发现CaMKK-AMPK信号在调节Leptin和Kisspeptin信号间潜在相互作用对代谢控制女性青春期启动延迟的影响，探索能量平衡在调节女性青春期启动的复杂过程，为进一步针对中枢调节能量平衡信号通路在女性青春期启动延迟中的相关作用，开展具有潜在临床应用价值的转化医学研究和有效改善女性青春期启动延迟的相关疾病诊断和治疗提供新思路及可靠而充实的相关基础研究数据。

瘦素（Leptin） 作为由肥胖基因编码(Obese gene, Ob gene)在脂肪细胞产生的细胞因子，在调节食物摄入和能量代谢方面起到重要作用。中枢的Leptin通路调节食物的吸收，引起leptin卷进了代谢控制生殖的神经内分泌机制的深入研究中。从我们目前的研究中发现Leptin对下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）的调节，存在中间神经内分泌调节通道。通过研究中国仓鼠下丘脑GT1-7细胞Leptin 对a1肾上腺素受体(a1-AR)影响，发现产生细胞内钙离子浓度变化可调节CaMKKβ-AMPKα信号通路，从而进一步通过CaMKKβ-AMPKα信号活性改变来调节具有调控生殖的“分子阀门”KiSS-1/GPR54 mRNA和蛋白的表达。由于下丘脑Kiss1/GPR54基因在大脑中的表达，被认为是青春期启动的催化剂，它可以通过影响GnRH释放来调节下丘脑-垂体-性腺轴功能。我们通过动物实验进一步验证，雌性Wistar鼠发育前期侧脑室立体定位注射Leptin，对下丘脑弓状核区（ARC）CaMKKβ-AMPKα和Kisspeptin信号间发生的潜在相互作用。该信号通路通过影响雌性Wistar大鼠下丘脑ARC区CaMKKβ和AMPKα磷酸化水平，从而影响Kiss-1及其受体GPR54 mRNA和蛋白表达，引起外周血浆LH和FSH水平变化及对青春期启动特征性行为和体征：体重，阴道口开放，卵巢、子宫重量的改变。该研究具有一定转化医学临床应用价值。对临床上女性青春期发育延迟的低促性性腺功能减退症以及多囊卵巢综合征，应用a1肾上腺素受体调节剂可调节下丘脑Leptin对ARC细胞内钙离子浓度变化而影响CaMKK-AMPK-kisspeptin信号通路，从而调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，有效改善女性青春期HPG轴功能。本项目资助发表专著1部，核心论文7篇(其中SCI收录3篇，EI收录3篇，中文核心期刊收录1篇)。培养云南省内分泌学科带头人1名，培养毕业硕士研究生4名。