临床试验中的适应性设计和个性化医疗方式的探索

With the development of personalized treatments, biomarkers(covariates) associated with the responses of patients are extensively used in clinical trials, many balancing designs for covariates appear in literature, covariate-adaptive designs are attracting increasing attentions. This project will be on the basis of the existing designs in literature, study the following four issues: (1) achieving any fixed allocation proportion in covariate-adaptive randomization; (2) adaptive designs using power function of hypothesis testing; (3) hypothesis testing of covariate-adaptive randomized clinical trials; (4) exploring precision pairs of targeted treatments and biomarkers. These issues stem from clinical trial practice and have extensive application foreground. The progress achieved in this project will serve clinical trial, and enrich the methodology in the field of adaptive designs and personalized treatments.

随着个性化医疗的发展，与病人反应结果相关的生物标记物(协变量)被广泛用在临床试验中，很多根据协变量平衡分配的设计方法随之出现，有关协变量适应设计的研究也越来越受重视。本项目将依据现有的临床试验设计方法，重点研究以下四个问题：(1) 协变量适应过程中任意分配比例的实现；(2) 基于假设检验功效函数的适应性设计；(3) 协变量适应设计下的假设检验问题； (4) 探索生物标记物和治疗方式的精确组合。这些问题源于临床试验的实践，有着广泛的应用前景。本项目取得的进展将服务于临床试验，也将丰富适应性设计和个性化医疗领域的理论方法。

随着个性化医疗的发展，越来越多与病人反应结果相关的生物标记物(又称协变量)被引入临床试验过程，有关协变量适应设计的研究也越来越受重视。本项目以个性化医疗和临床试验为背景，在已有临床试验设计方法的基础上进行研究，取得了一些研究成果。. 本项目完成的主要研究内容有：（1）协变量适应设计框架下任意分配比率的实现；（2）基于假设检验功效函数的适应性设计；（3）考虑伦理约束和检验功效的非参数自适应设计；（4）有利于亚组确认的亚组适应性设计。. 针对以上研究内容，该项目研究得出的重要结果有：（1）实际分配比率与目标比率的偏差以概率有界；（2）基于假设检验功效函数的适应性设计在相同检验功效水平下更满足伦理要求；（3）非参数自适应设计更具稳健性和满足伦理要求；（4）亚组适应性设计可以同时在总体上和亚组内实现内曼分配（Neyman allocation），可以做到同时提高总体上和亚组内的检验效率，助力精准医疗。. 由于该项目的研究内容主要是设计方法的创新改进，故所用到的数据主要通过随机模拟生成，相关统计推断结果需要和已有的设计方法作比较，具有比较优势的设计方法才会被认可和接受。通过比较发现，我们研究团队所提出的亚组适应性设计方法优势明显。. 个性化医疗又被称作精准医疗，它强调针对患者全面全程观察诊断，并提出差异化、个性化的医疗方案。然而，目前由于各种条件限制，精准医疗的研究仍在路上。由于病人被划分成很多亚组，使得各个亚组样本量较小，因此精准医疗遇到的挑战之一是检验效率不高。该项目的一项重要研究结果是利用我们所提出的设计方法可以同时提高总体上和亚组内的检验功效，科学意义明显。