SIP合胞体在糖尿病引发慢传输型便秘中的作用及其机制

A major complication related to colonic dysmotility in diabetic patients is slow transit constipation, but little is known about the mechanism. In the colon a prominent motor pattern, known as colonic migrating motor complexes (CMMC) provides propulsive forces to move fecal material in the anal direction. Smooth muscle cells (SMC) and ICs (ICC &Pdgfrα+cells) that form the SIP syncytium, have important functions in gastrointestinal motility. Interstitial cells (ICs) are disrupted in GI muscles of patients suffering in diabetes mellitus related slow colon transit . Our preliminary data show important changes in the behavior and status of SIP cells during diabetic progress. In diabetes mellitus mouse, CMMC becomes slower, Excitatory junction potential (EJP) and post-stimulus response(PSR) reduced. At the same time, the number of Pdgfrα+cells decreased in diabetes mellitus mouse. Thus, in this aim this project will discuss the reason that CMMC becomes slower in response to diabetes mellitus related slow colon transit and the effect of ICC and PDGFRα+ cell in SIP syncytium. These project will provide an important foundation for understanding the mechanism of diabetes mellitus related slow colon transit disease and potential clinical application value.

慢传输型便秘是糖尿病常见的并发症，发病机理还不清楚。CMMC在推送粪便向直肠方向推进过程中起着非常重要的作用，CMMC由近端和远端结肠ENS与SIP（SMC、ICC和PDGFRα+细胞）合胞体间的互动来完成。因此，当ENS与SIP合胞体网络的互动异常时，引起CMMC的异常，导致结肠传输功能障碍。研究表明，糖尿病可以损伤消化道ICC和肠神经，我们的前期工作也观察到，在糖尿病小鼠，结肠传输运动明显减慢，电场刺激引发的结肠突触后电位的第1相兴奋性突触后电位和第3相刺激后反应均比正常小鼠减小，同时糖尿病小鼠结肠PDGFRα+细胞分布明显低于对照组。因此，本项目探讨糖尿病引起CMMC传输减慢导致慢传输型便秘的过程中，SIP合胞体网络的ICC和PDGFRα+细胞的贡献。本项目的研究对揭示糖尿病慢传输型便秘发病机理具有重要的理论意义，也对其防治具有潜在的临床应用价值。

本项目利用多学科技术，在整体、离体组织器官以及细胞与分子水平，探讨SIP合胞体在糖尿病引发慢传输型便秘中的作用及其机制；观察正常和糖尿病小鼠近端和远端结肠ENS与SIP合胞体网络之间电生理学和形态学改变，1） 证实了糖尿病引起CMMC传输速度减慢。2）证实了糖尿病小鼠近端结肠PDGFRα表达增加。3）证实了糖尿病小鼠近端结肠FOXO3表达增加。4)小鼠结肠近段到远段ICC和PDGFRα +细胞分布有特征，即ICC递减性分布，而PDGFRα +细胞递增性分布。初步阐明糖尿病小鼠近端和远端结肠ENS与SIP合胞体网络之间互动损伤的环节；在细胞水平探讨糖尿病引发近端和远端结肠SIP合胞体网络功能异常的机理，阐明糖尿病引起慢传输型便秘的过程中SIP合胞体的PDGFRα+细胞的贡献。5)通过初步研究发现SIRT1激动剂白藜芦醇通过减低FOXO3a乙酰化水平，可能改善PDGFRα 阳性细胞过度增殖，为今后研究开辟了新的研究方向。本项目的结果不仅对揭示糖尿病导致慢传输型便秘的机理具有重要的理论意义，也为临床防治糖尿病胃肠道并发症寻找新的思路和治疗靶点。本项目研究基本达到了预期目标。