丙型肝炎病毒核心蛋白诱导Wnt信号通路活化及分子致病机制

丙型肝炎（HCV）是一种严重危害人类健康的传染性疾病，目前已知Wnt/β-catenin信号通路的异常活化以及HCV 核心蛋白诱导的某些细胞信号通路异常与HCV相关肝病的发生密切相关，但具体机制不明。我们的前期研究初步证实：HCV核心蛋白能够增强Wnt3a诱导的β-catenin活化，同时Wnt信号通路的严紧调控对于肝细胞的增殖与分化具有重要作用。因此本研究假设HCV核心蛋白通过活化Wnt/β-catenin信号通路导致细胞增殖与凋亡平衡失调，参与疾病的发生发展。本项目拟构建含HCV核心蛋白的腺病毒载体，研究HCV核心蛋白诱导Wnt/β-catenin信号通路的活化以及下游基因的转录和表达变化，进而在体内外实验系统研究HCV 核心蛋白的生物学功能。本项目的实施对深入了解HCV参与细胞信号转导和转录因子调控的分子机制具有重要意义，同时也为开发HCV治疗性疫苗及治疗药物靶标奠定分子基础。

肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是我国常见的恶性肿瘤，丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）是HCC的重要诱因之一，但是HCV感染与肝癌发生的分子机制至今未明。本项目围绕HCV核心蛋白能否活化Wnt信号以及可能的分子机制展开研究工作。主要研究内容包括：（1）发现核心蛋白可以明显上调Wnt配体Wnt2,3,3a,8b,10a,10b、相应的Fzd受体Fzd1,2,5,6,7,9以及共受体LRP5,6的表达，抑制Wnt拮抗分子SFRP3,5和DKK1的表达；（2）发现HCV Core增强Wnt诱导的β-catenin活化及转录，并验证了HCV核心蛋白的关键作用环节；（3）HCV Core协同上调Wnt信号下游参与调节细胞周期、增殖的重要基因：c-myc, cyclin D1, CTGF, WISP-2的转录表达；（4）HCV核心蛋白可以促进肝癌细胞增殖和迁移，表达HCV 核心蛋白的HepG2细胞荷瘤鼠肿瘤生长速率加快，并促进肿瘤细胞迁移。本项目首次在体内外肝癌模型中直接证实了HCV核心蛋白可以诱导Wnt/β-catenin信号通路的活化，从而直接参与HCV相关疾病的发生。项目的实施对深入了解HCV参与细胞信号转导和转录因子调控的分子机制具有重要的意义。.本项目共发表研究论文13篇（含已录用文章2篇）。其中SCI收录2篇，累积影响因子6.4分，CSCD收录10篇，国内一般刊物1篇。待发表SCI论文1篇（已投稿Oncogene，已修回）。项目负责人在项目执行期内获得研究员职称晋升，并于2010年获得中华医学会微生物与免疫学会青年委员称号，2012年成为中华医学会微生物与免疫学会青年委员会副主任委员。项目组获得国家自然科学基金资助4项。相关研究成果分别获得2012全国临床微生物与感染免疫学术研讨会青年英语论坛一等奖、2012年重庆医科大学优秀科技论文奖、2011年重庆医科大学优秀硕士学位论文奖和2011年普通高等教育精品教材。目前课题组已经建立起研究HCV分子致病机制的实验平台，共培养硕士研究生7名。对比研究任务书内容和年度研究计划，所有的研究内容已经完成，并全部完成预期研究成果。