铋基纳米类放疗增敏剂的研制及其靶向脑胶质瘤放疗相关特性的研究

Radiotherapy (RT) plays a central part in curing cancer, while the hypoxic nature inside the tumor microenvironment always results in the resistance or failure of RT. In order to increase the RT efficacy and yet reduce the side-effect, the radisensitizer enmerged. However, the traditional radiosensitizers always suffer from limited water-solubility, short cycling time and poor targeting capability, making the RT efficiency unsatisfied. The past decades have witness the succesful marriage between the nanotechnology and medical science, and various of nano-radiosensizers, especially those based on high atomic number nanoparticles, have been fabricated and applied for cancer radiotherapy. In this proposal, Bismuth(Bi)-based nanoparticles with multi-functionalities in enhanced radiosensitization, bio-imaging and tumor targeting are fabricated and first investigeted as radiosensitizers for targeted glioma radiotherpy using tumor-bearing mice model. we also try to combine other therapeutics with radiotherapy to treat gliomas synergistically using Bi-based nanomedicne and systematically investigate the mechanism of the combination therapy, finally providing potential alternative for efficient glioma treatments in clinic.

放射治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，但肿瘤组织乏氧等常引起放疗抵抗而使疗效不佳，放射增敏剂应运而生。而现有的有机化合物类放疗增敏剂通常存在水溶性不佳、靶向性差等明显缺陷，致使增敏效果有限。纳米技术与医学领域的交叉，为解决上述难题提供了新的思路，以高原子序数重金介质化合物为代表的纳米类放射增敏剂有望克服以上难题。本申请拟将纳米技术、生物技术、与脑胶质瘤治疗的医学技术相结合，利用高原子序数元素强烈的光电吸收效应和纳米粒子在肿瘤组织靶向的优越性，设计合成以铋基纳米材料为基础的，集靶向传输、生物成像、放射增敏于一体的诊疗一体化多功能纳米粒子；通过研究其在荷瘤小鼠体内的生物分布、脑胶质瘤组织的靶向能力、放疗增敏以及协同增敏等基础问题，探索这类纳米材料在荷瘤小鼠体内进行放疗以及基于放疗开展的综合治疗的效果、作用机理及相关规律，为提升脑胶质瘤放射治疗的临床效果提供新的思路。

放射治疗仍旧是肿瘤治疗的主要方式之一，放疗增敏制剂是提高肿瘤放疗效果的主要方式。近年来，随着纳米技术与医学领域的不断交叉融合，以高原子序数重金介质化合物为代表的纳米类放射增敏剂应运而生。本研究中，我们合成制备了多种生物相容性较好的铋基纳米材料作为放疗增敏剂，对其放疗增敏性能进行初步的表征，系统开展了间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）载带硒化铋(Bi2Se3)纳米增敏剂靶向胶质瘤的放疗增敏的研究。MSC可有效载带Bi2Se3纳米粒子，载带前后，其迁移以及肿瘤细胞趋向能力几乎不受影响，并可以将载带的Bi2Se3纳米增敏剂有效地传递给胶质瘤U87细胞.在同等量的Bi2Se3给药浓度下，体系展现出更好的肿瘤抑制效果，证实了MSC靶向递送应用于肿瘤放疗的可行性以及有效应，但介于尺寸过大，穿透血脑屏障效果较差，后续将加强这方面的研究。另外，我们结合肿瘤乏氧和碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase， CA IX）之间的关系，设计合成了基于金属有机框架材料（UiO-66）与纳米金（Au）的复合体系递送 CA IX反义寡聚核苷酸（antisense oligonucleotide， ASO）的体系，靶向抑制CA IX缓解乏氧，进而提升放疗效率。本体系中,合成UiO-66的配体对苯二甲酸（p-Phthalic acid，PTA）是CA IX蛋白的小分子抑制剂，而 CA IX ASO则可以沉默 CA IX的表达，进而内/外源性双向抑制CA IX，结合纳米金的放疗增敏性能，提升乏氧肿瘤的放疗效率。上述结合表明，基于高原子序数纳米材料的放疗增敏效应和肿瘤微环境特点构建的多功能纳米放疗增敏剂，可为有效地解决当前临床放疗中面临的放疗抗拒提供有价值的参考。