CDK5磷酸化p53在调控奥沙利铂诱导胃癌细胞凋亡中的作用及机制研究

Cyclin-dependent Kinase 5 (CDK5) plays an important role in the tumorigenesis and development of various malignant tumors. Our previous study found that CDK5 was down-regulated in gastric cancer, and patients with low expression of CDK5 had poor prognosis. Overexpression of CDK5 can promoted the phosphorylation of p53 and induced apoptosis of gastric cancer cells. In addition, Oxaliplatin could induce the expression of p35 gene in gastric cancer cells. This project intends to prove the following scientific hypotheses on the basis of previous studies: Oxaliplatin causes DNA damage which induces the expression of p35 gene and then promotes CDK5 kinase activities, and then p53 is phosphorylated by CDK5 kinase, therefore promotes the abnormal expression of Bax and caspase-3, and at last induces gastric cancer cells apoptosis. Our project will take the phosphorylation of p53 by CDK5 kinase as the new viewpoint to reveal the apoptosis mechanism of gastric cancer cells induced by chemotherapy drugs, and to provide new ideas about improving the sensitivity of gastric cancer to chemotherapy drugs.

细胞周期蛋白依赖蛋白激酶5（CDK5）在多种恶性肿瘤的发生发展中具有重要的作用。本课题组前期研究发现CDK5在胃癌中呈低表达，且预后较差，且过表达CDK5可促进p53蛋白磷酸化，引起胃癌细胞凋亡。奥沙利铂可诱导胃癌细胞p35基因表达。因此,本项目拟在前期研究的基础上证明如下科学假说：奥沙利铂引起胃癌细胞DNA损伤，促进p35基因表达，引起CDK5激酶活性升高，磷酸化p53蛋白，导致凋亡相关基因Bax、caspase-3剪切片段等表达异常，最终诱导肿瘤细胞凋亡。本项目将以CDK5磷酸化p53作为新视点来揭示化疗药物引起胃癌细胞凋亡机制，为提高胃癌化疗的敏感性提供新思路。

胃癌是癌症相关死亡的第四大原因。化疗耐药性是导致胃癌转移和不良临床结果的主要临床挑战。然而，胃癌对化疗耐药的机制尚不清楚。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，破坏细胞凋亡的平衡与肿瘤的起始、进展、转移和治疗抵抗有关。全面了解细胞凋亡的分子机制对于开发新的有效治疗策略至关重要。细胞周期蛋白依赖蛋白激酶5（CDK5）在多种恶性肿瘤的发生发展中具有重要的作用。越来越多的证据表明CDK5在胃肿瘤中具有抑癌作用。. 在本研究中，我们提出了一种简单的方法来开发具有潜在预后和治疗预测价值的凋亡表型，其与EMT表型和TCGA亚型相关，并能预测胃癌的预后。接下来，我们使用整合途径分析剖析了凋亡表型的生物学功能，结果表明促凋亡肿瘤具有激活的DNA修复和免疫炎症信号通路，可能对化疗更敏感。此外，我们鉴定出CDK5是胃癌中潜在的促凋亡基因。在功能上，CDK5促进胃癌细胞凋亡，并使小鼠对奥沙利铂治疗敏感。从机理上，我们证明CDK5通过直接结合DP1并随后激活E2F1信号来稳定DP1。临床病理分析表明，CDK5耗竭与人类胃肿瘤的不良预后和化疗耐药性相关。. 总之，我们提供了一种基于大量转录组分析的有效方法来研究肿瘤凋亡表型的内在特征。我们的发现表明CDK5可能是胃癌患者预后和治疗决策的潜在生物标志物。