表皮生长因子受体在肥胖相关性肾病中的作用及机制研究

Obesity cause a variety of complications, including obesity-related glomerulopathy(ORG), chronic inflammation and fibrosis mediated the pathological process of ORG. Although obesity has become a popular trend, the basic and clinic reaserch of ORG is still to be strengthened. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is an important target for tumor therpy, recent studies have found that EGFR can mediate the insulin resistance, the process of atherosclerosis, diabetic nephropathy and other chronic diseases. Our previous studies had found that orally giving EGFR inhibitors AG1478 and 542 significantly alleviated renal damage and accompanied by the decline of renal inflammatory reaction in high fat diet induced obese mice. In this project we propose the following hypothesis, EGFR mediated inflammatory response and renal injury induced by high fat, inhibiting EGFR can prevent ORG. In this project, we will confirmed high fat activated EGFR and the molecular mechanism of EGFR mediated high fat inflammation leading to renal cell injury in vitro; using high fat diet, kidney specific EGFR knockout mice model to verify the effects of EGFR in ORG. This project will explain the effects and mechanism of EGFR in obesity renal inflammatory response and ORG, providing new targets for prevention and treatment of ORG.

肥胖引起多种并发症，包括肥胖相关性肾病（ORG），其中慢性炎症和纤维化是介导ORG发生发展的重要病理过程。虽然肥胖已成流行趋势，但是对ORG的基础和临床研究还有待加强。表皮生长因子受体（EGFR）是重要的肿瘤治疗靶点，近年研究发现EGFR还介导了胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和糖尿病肾病等慢性疾病的发生发展。我们前期研究发现：口服EGFR抑制剂AG1478和542在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中显著缓解肾损伤，并伴随着肾脏炎症反应的下降。因此本项目假设，EGFR介导了高血脂诱导的炎症反应和肾损伤，抑制EGFR可以防治ORG。本项目中，我们拟在细胞层面确证高脂激活EGFR、以及EGFR介导高脂炎症反应从而导致肾细胞损伤的分子机制；利用高脂饮食、肾脏特异性EGFR敲除小鼠验证EGFR在ORG中的作用。项目将阐明EGFR在肥胖肾炎症反应和ORG中的介导作用和机制，为防治ORG提供新的靶点。

炎症、氧化应激和纤维化是肥胖性肾病的重要病理机制。表皮生长因子受体（EGFR）在癌症发展中起重要作用。最近研究表明，EGFR可通过调控炎症和氧化应激，越来越多地参与慢性心血管疾病的发生发展。然而，尚不清楚EGFR是否与肥胖相关的肾损伤有关。利用肥胖性小鼠模型和特异性EGFR抑制剂（AG1478和542），我们研究了EGFR治疗肥胖相关性肾病中的潜在作用，并发现EGFR抑制剂可阻抑肾脏炎症，氧化应激和纤维化。除此之外，我们同时研究了EGFR抑制剂对肥胖性心肌损伤的作用，结果表明EGFR抑制剂可明显抑制肥胖性心肌的炎性损伤。在细胞水平，我们阐明了高脂血症激活EGFR的分子机制。我们观察到c-Src和EGFR可形成复合物，在PA刺激后c-Src / EGFR复合物发生持续性磷酸化激活，而产生信号通路的级联效应。其次，我们发现TLR4主要通过c-Src / EGFR复合物的磷酸化来调节激活EGFR途径。这些结果证明了EGFR在肥胖相关性肾病的发病机理中的不利作用，明确了高脂血症/ FFA诱导的EGFR活化的机制，确证了EGFR抑制剂在治疗肥胖诱导的肾病中的用途。