中央杏仁核参与神经病理性痛引发的痛相关情绪障碍的分子机制

慢性痛常伴有焦虑、抑郁等异常情绪反应，严重影响患者的生活质量。中央杏仁核外侧囊状部（CeC）参与了慢性痛情绪障碍的产生。该核团可以同时接受来自于臂旁核（PB）的纯伤害性信息（PB-CeC通路）和来自于基底外侧杏仁核（BLA）的多模式感觉信息（BLA-CeC通路），使其在CeC内整合。神经病理性痛刺激可导致两条通路放电增强，发生长时程易化，但具体细胞分子机制尚不明确。本项目拟应用腰5脊神经结扎所致的神经病理性痛模型，以PB-CeC和BLA-CeC两条通路为研究对象，综合应用脑片膜片钳、包埋前免疫电镜、冰冻蚀刻电镜以及行为药理学技术，研究CeC内神经元参与神经病理性痛引起的情绪反应及突触可塑性发生的机制，并观察AMPA/NMDA受体在此过程中发挥的作用。通过以上研究，旨在为阐明慢性痛引起的突触可塑性及情绪障碍的中枢机制提供新思路，最终为开发有效的慢性痛治疗药物提供新的有针对性的干预靶点。

中央杏仁核的外侧囊状部（CeC）可以被伤害性刺激激活，参与疼痛引起的情绪反应的产生和调控。该核团同时接受来自臂旁核（PBN）的纯伤害性信息（PB-CeC通路）和基底外侧杏仁核（BLA）的混合信息（BLA-CeC通路），两条通路在慢性病理性痛条件下均发生长时程易化和突触可塑性改变。本课题应用腰5脊神经结扎所引起的神经病理性痛模型，以CeC为研究靶点、PB-CeC和BLA-CeC两条通路为切入点，观察神经病理性痛条件下两条通路发生突触可塑性变化的细胞分子机制，并探讨AMPA受体拮抗剂等药物对疼痛引起的动物情绪行为异常的作用。主要研究结果发现（1）脑片膜片钳记录到神经病理性大鼠CeC内神经元单突触囊泡释放引起的synchronous EPSC (a EPSC)，并发现与对照组相比，两者并无显著性差异；手术组大鼠CeC内单纤维刺激所诱发的single fiber EPSC（sfEPSC）与对照组相比有显著增加；通过改变细胞外液钙离子的浓度，发现手术组大鼠sfEPSC的增加是由于突触前释放位点的增加所介导的。以上结果均提示神经病理性痛大鼠右侧CeC内神经元发生功能可塑性改变，而这些改变主要是通过i突触前释放位点增加；ii突触后反应性增强而介导的;（2）形态学方面：电镜下观察到来自于臂旁核的纤维投射到中央杏仁核之后，主要与神经元的胞体或树突形成突触联系；而来自于BLA的纤维投射到CeC后主要与树突棘形成突触联系；脊神经结扎后第七天，电镜下发现PB-CeC通路上突触后活性带面积增大，形状发生改变，AMPA受体密度增加；BLA-CeC通路上突触的面积及AMPA受体密度也增加，提示两条通路在慢性痛状态下都发生形态可塑性改变。（3）行为药理学方面，手术组动物出现明显的焦虑及抑郁症状，向CeC内注入AMAP受体拮抗剂，能够抑制动物的负性情绪。将PB损毁后，动物的焦虑抑郁样行为消失，证明PB在慢性痛诱发的情绪障碍中发挥了重要作用。以上研究结果为阐明慢性痛引起的情绪反应及突触可塑性的中枢机制提供新思路，最终为开发有效的慢性痛的治疗药物提供新的有针对性的干预靶点。在本基金的资助下，发表SCI论文7篇，影响因子大于5的两篇，已发表中文论文3篇，接受3篇。申请人获得首届中国解剖青年科学家奖。此课题内容的研究结果获得第七届海内外华人神经科学家研讨会奥林巴斯优秀论文奖。