纹状体神经通路在低氧诱导精神运动损伤中的作用与机制研究

Psychomotor impairment induced by acute and chronic hypoxia at high altitude seriously injured the health of the local residents. Striatal neural pathway, which plays an important role in psychomotor process, has been proved to be more vulnerable than other brain regions in hypoxic stress. However, the role of striatal neural pathway in hypoxia induced psychomotor impairment has not been well understood. Herein, in this study, based on hypoxia exposed mice models, neuroimaging methods were employed to explore the potential neuron loss and neural activity alteration in striatum under hypoxia exposure. Further analysis were performed to reveal the influence of hypoxia upon the nerve fibers and functional connection among the related brain regions in the striatal neural pathway. Furthermore, neuroelectrophysiologic and optogenetic methods were utilized to identify the specific types of striatal neurons impaired under hypoxia, and thus confirm the relationship between the behavioral retardation and impaired neuron activation. This study may provide a new neuroprotective target under hypoxic environment and some valuable insight into the mechanism of hypoxia induced psychomotor impairment.

高原低氧暴露能够诱发精神运动损伤，严重影响当地居民生产、生活质量。纹状体神经通路是精神运动实现的结构基础，同时也是低氧损伤的重要靶点。目前，纹状体神经通路在低氧诱导精神运动损伤中的作用尚不明确。本研究基于低氧动物模型，拟利用神经影像学方法探明低氧暴露后纹状体神经通路相关脑区神经元数目与活动性的变化，并进一步揭示低氧暴露对纹状体神经通路相关脑区之间神经纤维与功能连接的影响；利用神经电生理学与光遗传学方法明确受到低氧损伤的神经元种类，并明确其活动性变化与行为学改变的关系，为低氧诱导精神运动损伤机制研究提供新视角，为低氧环境脑功能防护提供新靶点。

本课题通过联合神经影像学方法、动物行为学方法和光遗传方法，在小鼠模型中探究低氧暴露后对纹状体结构、功能连接、神经通路的改变及可能机制。首先，联合结构影像学和功能影像学证实了低氧暴露可能会引起纹状体、丘脑、海马等深部核团灰质体积、白质纤维弥散张量以局部神经元功能协调性的异常。其中特别发现，低氧暴露后小鼠海马-壳核（Hippo-Putamen）功能连接水平出现明显的降低，提示低氧可引起小鼠海马壳核间神经通路的损伤。进一步，通过建立纹状体功能相关的啮齿类动物的精神运动行为测试方法（简单反应测试和精神警觉性测试），对低氧暴露前后小鼠的精神运动行为训练和测试，结果发现，低氧暴露后，测试中小鼠简单反应时间和警觉性反应时间均显著增加，首次在小鼠模型中证实了低氧可能导致精神运动行为损伤。同时还发现低氧暴露后纹状体中D1R阳性细胞数目显著降低。结合光遗传学方法，采用脑立体定位注射方法分别构建纹状体直接通路D1R激活/抑制小鼠和间接同路D2R激活/抑制小鼠。观察其光遗传激活性行为在低氧暴露前后的差异。结果发现，低氧暴露后直接通路D1R激活性的改变幅度显著降低，而间接通路抑制性的改变幅度没有显著改变，提示直接通路D1R可能是低氧作用纹状体引起相关神经行为改变的主要机制。本研究首次在小鼠模型中用多种神经学方法检测并证实纹状体损伤及可能的作用通路，对前期人群队列研究结果做了必要的补充和机制探究，为进一步阐明了低氧引起精神运动行为异常的机制进行了很好的理论支撑。进一步揭示了纹状体在低氧脑功能损伤维护中可能起重要的地位。