基于纳米技术的联合生物治疗与化学药物治疗抗胰腺癌新策略――FAPα抗体－环巴胺－壳聚糖胶束

On considering the lower chemotherapy effect of multi-factor for tumor development and generation and multi-drug resistance mechanisms, and relying on the applicant's preliminary studys on the target in the tumor stroma (ECM),this study proposes to provide a new strategy ―― nanotechnology-based tumor therapy combining biotherapy and chemotherapy. This research selects pancreatic tumor as studying model,FAPα antibody as a new ECM specific target, and the cyclopamine as the chemotherapy drugs. In order to take full advantage of the synergies of biotherapy and chemotherapy, the research applies GSSG-modified chitosan micelles carring the FAPα antibodies integrated with cyclopamine to build multifunctional ECM-specific targeting nanosystems ―― FAPα antibody - cyclopamine - chitosan. The nano technisc is based on the past two years work of the author. FAPα antibody and cyclopamine can be selectively released in the tumor environment, and their loads can be controlled by integration parameters.On these basis, this reserch chooses pancreatic tumor cell lines and tumor-bearing animals as models to study the function of specific ECM targeting FAPα, to verify the synergistic effect of combined bio-therapy and chemotherapy , to study the collaborative mechanisms, as well as to provide a new strategy on pancreatic cancer treatment.

针对肿瘤在发生发展过程中多因素并行及多药耐药机制导致的化疗效果低下的现状，本研究依托申请人在肿瘤间质（ECM）靶标方面的前期研究，拟联合生物治疗与化学治疗，提供一种基于纳米技术的肿瘤治疗新策略，以期改善临床研究现状。具体研究将选取胰腺癌为肿瘤模型， ECM特异性靶向FAPα抗体作为新的靶标，环巴胺为化疗药物。为了充分发挥生物治疗与化学治疗的联合优势，申请人将依托过去两年在纳米方面的研究基础，应用经过GSSG修饰后的壳聚糖纳米胶束，将FAPα抗体与环巴胺集成于纳米系统，构建FAPα抗体－环巴胺－壳聚糖多功能ECM特异性靶向纳米系统。FAPα抗体与环巴胺可在肿瘤环境下进行选择性释放，且两者的负载量可通过集成参数控制。在此基础上，以胰腺癌肿瘤细胞系及荷瘤动物为模型，考察FAPα的特异ECM靶向功能，验证联合生物治疗与化学治疗胰腺癌的协同效果，并研究协同机制，为胰腺癌治疗提供新的思路。

针对肿瘤在发生发展过程中多因素并行及多药耐药机制导致的化疗效果低下的现状，本研究依托在肿瘤间质（ECM）靶标方面的前期研究，拟联合生物治疗与化学治疗，提供一种基于纳米技术的肿瘤治疗新策略，以期改善临床研究现状。具体研究选取胰腺癌为肿瘤模型， ECM特异性靶向FAPα抗体作为新的靶标，环巴胺为化疗药物。为了充分发挥生物治疗与化学治疗的联合优势，应用经过GSSG修饰后的壳聚糖纳米胶束，将FAPα抗体与环巴胺集成于纳米系统，构建了以环巴胺为核心，纳米胶束作载体，FAPα抗体F19为靶分子的FAPα抗体F19－环巴胺－CHI的新型肿瘤特异靶向纳米胶束。该纳米系统水合粒径约为223nm,药物包封率在93%以上，体外药物释放呈现双相模式，初始的突释随后是恒定速率的持续释放。突释主要发生在处理后的2h，释药率为30%，随后释放逐渐减慢。缓慢释放期持续约46h，显示胶束具有持续释药系统的作用。在此基础上，进一步在体外胰腺癌细胞平台上验证新型肿瘤特异靶向纳米胶束抗胰腺癌作用的研究中，细胞毒性实验结果显示胶束具有具有强大抗胰腺癌作用。细胞毒性实验结果也显示，修饰FAPα抗体F19后，纳米载药胶束具有较之前更好的抗肿瘤效果，提示以ECM特异性靶向FAPα抗体作为新的靶标，具有较好的靶向性，能够优化肿瘤纳米胶束，获得强大的抗胰腺癌效果。上述结果与对应的空载体组对照，空载体组均显示较小的细胞毒性，既排除载体本身毒性对结果的影响，还提示药物载体具有较好的生物安全性，对正常组织的损伤较小。在胰腺癌荷瘤鼠模型上，我们进一步检测并验证纳米载体胶束的体内靶向抗肿瘤作用。荷瘤小鼠静脉注射载FAPα抗体F19－环巴胺－CHI-SS-SA-CHI-SS-R的新型肿瘤特异靶向纳米胶束后，肿瘤生长缓慢，明显小于其他对照，提示该新型肿瘤特异靶向纳米胶束体系中环巴胺化学治疗与壳聚糖靶向修饰FAPα抗体F19的生物治疗结合在一起具有协同高效的杀伤胰腺癌组织细胞的作用。