基于蓝斑核/内侧隔核-海马通路的针刺心经抗心肌缺血作用机制研究

Acupuncture has an obvious effect on the treatment of ischemic heart diseases. Our previous studies have demonstrated that acupuncture at the heart channel of hand-shaoyin (HT) could improve myocardial ischemia by regulating and controlling autonomic nervous system through hippocampus. Neuro-scientific research suggests that locus coeruleus (LC), medial septal nucleus (MS) and hippocampus are very significant visceral regulating nucleuses in the limbic system. The norepinephrine neurons and the cholinergic neurons are respectively originated from LC and MS that co-form the neural pathway to directly project to the hippocampus. Accordingly, we further propose that the effects of acupuncture at HT on the treatment of myocardial ischemia could adjust the hippocampal function, then regulate the autonomic nervous system through the LC/MS-hippocampus pathways. .The current research will start with the central nervous regulating mechanism of electro-acupuncture at HT in the treatment of acute myocardial ischemia by duplicating acute myocardial ischemia model in rats. We will employ experimental technologies, such as electrophysiology, immunohistochemistry, on-line microdialysis, and optogenetics to observe the ECG and hemodynamic index, the neurons discharge, fos protein and c-fos gene expression of LC, MS and hippocampus, and the neurotransmitter contents of LC and MS. We will discuss the function of acupuncture at HT in the treatment of myocardial ischemia through the LC-hippocampus and MS-hippocampus pathways, and further clarify the property of two neural pathways in order to reveal the function of acupuncture at HT in central regulatory mechanism to improve acute myocardial ischemia.

针灸治疗缺血性心脏病疗效确切。我们前期研究表明，针刺心经可通过海马调控自主神经系统，从而改善心肌缺血。神经科学研究提示，蓝斑核、内侧隔核、海马是边缘系统中一些重要的内脏调节核团，起源于蓝斑的去甲肾上腺素能和起源于内侧隔核的胆碱能神经元共同组成神经通路直接投射到海马。本项目组明确提出针刺抗心肌缺血效应可能是通过蓝斑核/内侧隔核-海马通路调节海马功能，继而实现对自主神经系统的调控。以电针干预急性心肌缺血作用的中枢神经调控机制为切入点，通过复制大鼠急性心肌缺血模型，运用电生理、免疫组化、在线微透析、光遗传学等技术，观察心电图和血流动力学指标，蓝斑核、内侧隔核、海马神经元放电和fos 蛋白及c-fos基因表达，以及蓝斑核、内侧隔核神经递质含量等，探讨蓝斑核/内侧隔核-海马通路在针刺抗心肌缺血效应中的作用，并进一步明确上述神经通路神经元的性质，从而揭示针刺心经改善急性心肌缺血作用的中枢调控机制。

急性心肌缺血的高死亡率，已成为我国最重要的公共卫生问题之一。急性心肌缺血后，心脏靶器官出现损伤的同时也伴随中枢相关核团出现不同程度的异常。边缘系统，包括蓝斑核、内侧隔阂、海马等核团，是自主神经系统最高级调节中枢, 参与内脏活动的调节。海马在参与针刺抗心肌缺血作用发挥重要作用。蓝斑核和内侧隔核参与调节心血管活动，并与海马存在神经纤维投射。本课题组提出针刺抗心肌缺血效应可能是通过蓝斑核/内侧隔核-海马环路调节海马功能，继而实现对自主神经系统的调控。采用先进技术研究蓝斑核/内侧隔核-海马环路参与针刺抗心肌缺血的作用机制，我们发现，蓝斑核与心肌缺血密切相关，在参与针刺抗心肌缺血中发挥重要作用，这可能与电针抑制蓝斑核神经元活动,抑制hs-CRP水平和促进IL-10有关；此外，通过损毁蓝斑核后，电针可能是通过抑制心肌组织大量NE释放和促进DA释放来改善心功能，同时针刺的抗心肌缺血效应减弱。从基因层面，我们发现蓝斑核参与针刺抗心肌缺血的分子机制可能与其影响心肌组织硫中继系统、硫胺素代谢、谷胱甘肽代谢、C5分支二元酸新陈代谢、细胞黏附分子和Th1和Th2 细胞分化以及相关基因密切相关。同时，蓝斑核可调控海马区代谢通路以及相关基因（PI3K-Akt信号通路等代谢通路）参与针刺抗心肌缺血。基于在体电生理技术，我们发现蓝斑核可能通过调控海马区去甲肾上腺素能神经元的活动参与针刺抗心肌缺血的作用。从代谢组学的角度，我们发现蓝斑核可能通过调控海马区苯和衍生品、吲哚及其衍生物、吲哚类、聚酮类等相关代谢物参与针刺抗心肌缺血。内侧隔核参与电针心经改善急性心肌缺血效应，其作用机制可能与针刺通过提高内侧隔核5-HT含量，降低c-fos 蛋白表达有关。总之，本项目从不同角度阐述蓝斑核/内侧隔核-海马环路参与针刺抗心肌缺血的中枢调控机制，为临床治疗心血管及其他相关疾病提供新的线索和思路。