靶向干扰素刺激因子的免疫分子机制、虚拟筛选及生物活性研究

Innate immunity is the first line of host defense. Stimulator of interferon genes (STING) can be binded and activated by 2',3'-cGAMP synthesized by the cGMP-AMP synthase (cGAS) after detecting abnormal cytosol DNA accumulation to initiate innate immune response. The regulation of STING-mediated DNA sensing has significant potential value in the treatment of cancer, infection and autoimmune diseases. However, how 2',3'-cGAMP acts as an important signaling molecule in the innate immune response is far from clear, and it has many limits in druggability. In this project, based on the crystal structures, we aim at clarifying the activation mechanism of STING by using multiscale molecular simulations, and try to find 2~3 lead compounds with high bioactivity by virtual screening of 2',3'-cGAMP analogs and large compound libraries. This project has important theoretical value and good application prospects for the small molecule immunotherapy of various diseases by targeting STING.

天然免疫是宿主防御机制的第一道防线。干扰素刺激因子（STING）可被环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cGAS）识别胞质内游离DNA后合成的内源性的环二核苷酸2',3'-cGAMP结合并激活，从而开启下游天然免疫信号通路。STING介导的DNA信号的控制对肿瘤、微生物感染及自身免疫病等的治疗均有重要潜在价值。目前，2',3'-cGAMP作为靶向STING的信号分子调节天然免疫应答的分子机制仍不清楚，且在成药上存在诸多局限性。鉴于此，本项目拟从晶体结构出发，通过多尺度分子模拟考察STING的激活机制，并通过天然底物改造和基于大型化合物库的虚拟筛选，以期获得2~3个高活性的天然底物类似物或全新结构类型的先导化合物。本课题对多种疾病的靶向STING的小分子免疫治疗具有重要的理论意义和实际应用价值。

天然免疫是宿主防御机制的第一道防线。环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cGAS）可识别细胞质中游离态的DNA，生成的环二核苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）结合并激活STING蛋白，从而启动天然免疫应答。现已有很多报道表明cGAS-STING信号介导通路与很多免疫相关的疾病有着密切的联系。这一信号通路的发现，为人体免疫机制的研究打开了新的大门，也为自身炎症性疾病和癌症的治疗提供了新的研究方向。目前，2',3'-cGAMP作为靶向STING的信号分子调节天然免疫应答的分子机制仍不清楚，且在成药上存在诸多局限性。因此，本项目中我们以STING蛋白作为药物靶标，探究其对不同环二核苷酸底物的特异性识别和激活机制，然后通过虚拟筛选的方法从大型化合物库中筛选高活性的候选化合物，并通过体外生物学评价最终确定两个高活性的化合物。该项目研究对靶向STING治疗癌症、自身免疫病等相关疾病具有巨大的应用价值。本项目已发表SCI收录论文8篇，培养在读博士生一人，在读硕士生四人，协助指导已毕业硕士三人。