立体选择性环化反应研究：吡唑啉及其衍生物的新合成策略

The pyrazolines are an important class of five-membered aza-heterocycles that exhibit a wide range of biological activities. However, the enantioselective synthesis of these heterocycles is still a desirable but challenging task for organic chemists. In this project, we will focus on developing new strategies for the enantioselective synthesis of pyrazoline derivatives, mainly including: 1) umpolung/[4+1] annulation reaction between halogenated hydrazones and sulfur ylides; 2) umpolung/[4+1] annulation reaction between halogenated hydrazones and ammonium ylides; 3) umpolung/[4+1] annulation reaction between halogenated hydrazones and allylic carbonates; 4) umpolung/[4+1] annulation reaction between halogenated hydrazones and 3-substituted oxindoles; 5) umpolung/[4+2] annulation reaction between halogenated hydrazones and substituted indoles; 6) total synthesis of natural products Alline and CPC-1 analogues. During the course of these studies, we will also extensively explore the possible mechanism of the above reactions to design other novel reactions.We will investigate the compatibility between the conditions for the generation of reactive azoalkene and the following asymmetric cycloaddition. By doing so, we will try to develop a series of new methods for the highly efficient and enantioselective construction of heavily functionalized pyrazoline derivatives. The execution of this project will also provide some experimental support for the efficient, economical, and green synthesis of other functional molecules.

吡唑啉是一类重要的五元氮杂环化合物。这类杂环化合物具有广谱的生物活性。但是，这类化合物的立体选择性合成仍然具有一定的挑战性。本项目拟将基于α-卤代腙试剂发展多官能化吡唑啉衍生物的新合成策略，重点研究：1）卤代腙与硫叶立德的极性反转/[4+1]环化反应；2）卤代腙与氮叶立德的极性反转/[4+1]环化反应；3）卤代腙与碳酸烯丙酯的极性反转/[4+1]环化反应；4）卤代腙与氧化吲哚的极性反转/[4+1]环化反应；5）卤代腙与取代吲哚的极性反转/[4+2]环化反应；6）天然产物Alline和CPC-1类似物的全合成；7）机理研究和反应设计。重点解决形成氮杂二烯的条件和环加成反应条件的兼容性以及如何提高反应的立体选择性。通过这些研究，力图为结构多样、多官能化的吡唑啉衍生物的高效、高选择性构建提供新的方法。本项目的实施为特定功能分子和结构体系的高效、经济与绿色合成提供一定的理论指导和实验依据

吡唑啉是一类重要的五元氮杂环化合物，这类杂环化合物具有广谱的生物活性。但是，在温和条件下实现结构多样、官能化吡唑啉等杂环化合物的合成仍然具有一定的挑战性。. 在执行项目的四年期间，项目组成员紧密围绕基于α-卤代腙和烯基腙的立体选择性环化反应这一核心内容，发展了一系列基于α-卤代腙试剂的[4+3]、[4+2]以及[4+1]环化反应，利用手性路易斯酸作为催化剂，实现了反应的立体选择性控制；并把这些方法学应用于天然产物Alline和CPC-1类似物的合成。. 另外，我们还发展了“脱质子光致电子转移”活化策略，实现了一系列可见光促进的基于不饱和腙的氮自由基环化反应。这些反应为结构多样、多官能化的吡唑啉衍生物、异噁唑啉和二氢哒嗪等含氮杂环的高效、高选择性构建提供了新的方法和策略。这些进展也为我们后续进一步开展氮自由基化学的研究奠定了基础。.高性能手性配体是实现高效、高立体选择性催化的关键。基于“优势骨架合理组合”这一理念，我们还开发了一系列具有自主知识产权的新型手性含硫配体，并将这些配体成功应用于了一系列不对称催化反应。这些配体尤其是在环化反应中表现出了优异的性能。为后续开展不对称催化研究奠定了基础。. 另外，我们还发展了几类不对称有机催化的杂环的构建和官能化方法，合成了一系列具有潜生物活性的杂环化合物。. 同时，我们与重庆大学蓝宇教授课题组合作对这些反应可进行了理论计算研究，对反应可能机理和选择性进行了研究，也为后续新反应设计奠定了基础。. 在该项目资助下，项目研究成果发表了SCI论文共40篇，其中包括如Angew. Chem. Int. Ed. (6篇)，Nat. Commun. (1篇)，在Synthesis, Chem. Rev.和Chem. Soc. Rev.上发表综述论文3篇。撰写了1个学术专著章节。申请中国发明专利4项。另外，项目负责人还获得了2015年度的Thieme Chemistry Journals Award。