基于天然产物瑞香狼毒活性成分的新农药先导发现研究

Natural product is a key and efficient way to discover pesticide with novel structure, low risk to environment. (E)-1,5-Diphenyl-2-penten-1-one (I), one of natural compounds separated from a specific plant in China, Stellera chamaejesme L, was proved to be a lead compound with simple structure, good insecticidal and fungicidal activity in previous work. In this project, based on our previous results, four types containing six series analogues of lead compound I are designed with the structural modification strategy of bioisosterism and linking active sub-structures such as heterocycle, flavone and coumarin fragments etc. The target compounds will be obtained via organic synthesis and their activity will be evaluated with bioassay both for insecticide and fungicide. Followed the study of the relationship between their structures and activities, a prediction QSAR model will be proposed for further optimization. Some new candidate compounds with higher pesticide activity should be discovered efficiently after the above systemic study with comprehensive techniques of chemistry, biology and computation chemistry. This project is a useful attempt to find novel structures based on natural products and its result will exhibit an important significance for green pesticide discovery.

从天然产物发现结构新颖、对环境安全的农药是一条重要且高效的途径。(E)-1,5-二苯基-2-烯-1-戊酮 (I)是我国特有的植物瑞香狼毒中的化学成分之一，已有研究表明该化合物结构简单并具有良好的杀虫活性，可以作为农药先导进行进一步研究。本项目在前期研究基础之上，依据电子等排原理及活性亚结构拼接法等分子设计方法，以I为先导设计了四大类六小类含有活性杂环、天然黄酮、香豆素类似片段的新型结构；拟通过有机合成技术制备目标化合物并对它们进行杀菌和杀虫生物活性评价，在此基础上，进一步探索化合物结构与活性之间的关系，提出具有预测功能的QSAR模型，指导进一步的优化设计研究。通过上述基于化学、生物及计算机技术等手段的系统优化研究，期望高效率地发现具有优于先导活性的新型候选化合物。本项目基于天然源活性物质发现新颖农药先导的研究，对绿色新农药的开发具有十分重要的意义。

植物源天然产物农药具有对靶标生物选择性好、作用方式独特、对人、畜及天敌低毒等特点。但是由于多数天然产物活性不理想，且来源有限，严重限制了其在农业生产中的广泛应用。以植物源天然产物为先导进行结构优化，提高其生物活性，进而开发新型绿色农药，一直以来是新农药创制的一个重要方向。.瑞香酮(E)-1,5-二苯基-2-烯-1-戊酮 (A) 和1,5-二苯基-1-戊酮 (B) 是瑞香狼毒植物中重要的次生代谢物质，具有一定的杀蚜活性。为了发现具有优异农用活性的植物源天然产物类似物，探索植物源天然产物结构优化途径，本项目以瑞香酮(E)-1,5-二苯基-2-烯-1-戊酮 (A) 和1,5-二苯基-1-戊酮 (B) 为一级先导化合物，全面深入地探索分子中碳链长度、双键数目、羰基数目及不同杂环对生物活性的影响。通过氧桥键，引入色酮环片段，设计合成了第I系列2-（2-苯基乙基）色酮类化合物; 通过氧桥键，引入含氧、氮杂原子的杂环，设计合成了第II系列吡啶并吡喃酮类化合物; 通过酯键保持C6-C5-C6骨架中桥链长度不变，设计合成了第III系列（E）-苯丙酸基色酮-3-甲酯类化合物；通过生物电子等排的原理设计、合成了第IV系列喹唑啉类（IV-A）和苯并[a]咔唑类（IV-B）化合物，该类化合物的合成方法在有机合成方法学中有重要意义。.生物活性测试结果表明：I-09对水稻纹枯病菌和黄瓜灰霉病菌的EC50分别为14.2 mg/L与21.3 mg/L，值得进一步研究。II系列目标物具有较好的杀菌活性，目标物II-01、II-02及II-07等对水稻纹枯病菌表现出高活性，其中II-01 (EC50=1.6 mg/L) 与II-02 (EC50=1.2 mg/L) 对水稻纹枯病菌的抑制活性优于商品对照药剂多菌灵 (EC50=2.0 mg/L) 及百菌清 (EC50=2.3 mg/L)。具有进一步应用开发的实用价值，值得进一步深入研究。