前列腺素E2(PGE2)在狼疮肾炎发生中的作用及初步机制研究

Prostaglandin E2(PGE2) is an important lipid mediator which functions through its four different receptors EP1-EP4. Previous studies had indicated that PGE2 plays an important regulatory role on immune system, including modulating the development, proliferation and cytokine secretion of lymphocytes. It suggested that PGE2 shows great prospective in applications of autoimmune disease. Being an autoimmune disease, lupus nephritis (LN) is one of the most common complications of systemic lupus erythematosus(SLE). However, the role of PGE2 in the pathogenesis of LN is still unclear. Our project intends to test the proliferation and activation ability of lymphocytes from EP1-EP4 gene deficient mice, in order to determine which receptor mediates the role of PGE2. Further, the LN model combined with gene knockout mice of this key receptor will be established. Using this model, we will focus on the role of PGE2 in immune system in LN disease, including the capacity of proliferation, apoptosis, antibody production, cytokine secretion of T, B lymphocytes. The present study will be helpful to improve current understanding of the pathogenesis of LN. It may provide novel therapeutic targets for the treatment of LN.

前列腺素E2（PGE2）是一种重要的内源性脂类介质，通过EP1-EP4四种不同受体发挥作用。研究认为PGE2可以调控机体免疫系统，包括影响T、B淋巴细胞等免疫细胞的发育及功能等。上述特点使PGE2在自身免疫疾病的应用研究方面具有广阔前景。红斑狼疮肾炎（LN）属自身免疫性疾病的一种，发病机制比较复杂。一直以来，有关PGE2与LN之间关系的研究较少，PGE2对LN疾病发展的影响也无明确结论。本项目拟检测EP1-EP4受体基因敲除小鼠体内淋巴细胞的增殖及活化能力，从而确定PGE2将会通过何种受体对淋巴细胞发挥作用。并在此基础上建立该受体基因敲除的LN 小鼠模型，系统的探讨PGE2及其受体对LN疾病发展的影响及初步机制，包括T、B淋巴细胞的增殖、凋亡、活化、抗体产生和细胞因子分泌能力等。本课题的开展将有助于阐明PGE2在LN发病机制中的作用，为临床防治和新药研发提供思路。

前列腺素E2（PGE2）已被证明可以调控机体的免疫功能，因此在自身免疫疾病的应用研究方面具有广阔前景。红斑狼疮肾炎（LN）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）均属于自身免疫性疾病，发病机制比较复杂。本项目的离体试验研究了PGE2及其受体EP2对免疫系统尤其是T，B淋巴细胞发育及功能的调控。在体实验主要关注了EP2基因敲除后对LN模型小鼠狼疮性肾炎的疾病进展及肾脏损伤的影响以及对EAE模型小鼠疾病进展的影响；取得的结果、数据及意义如下： .1. PGE2对T淋巴细胞及B淋巴细胞发育的影响：通过对比WT小鼠和EP2-/-小鼠骨髓、胸腺、淋巴结以及脾脏中T、B淋巴细胞的表型，发现EP2基因的缺失对淋巴细胞的发育并未造成影响。.2. PGE2对T淋巴细胞及B淋巴细胞功能的影响：研究发现PGE2对于T细胞的活化增殖未产生直接的影响，但可使T细胞第二次活化后的凋亡程度增加；PGE2对 B 细胞的增殖起抑制作用，并且EP2受体部分介导了这个作用，PGE2可以促进成熟B淋巴细胞的凋亡，并通过EP2和EP4受体发挥作用。.3. PGE2对小鼠LN疾病进展的影响：本研究将EP2-/-小鼠与具有自发系统性红斑狼疮倾向的MRL/lpr小鼠进行杂交，从而得到EP2-/-的LN小鼠模型。对比发现EP2缺陷可以导致小鼠血清ANA、抗ds-DNA及免疫球蛋白的水平升高，并且可促进蛋白尿的发生。.4. PGE2对小鼠EAE疾病进展的影响：本研究采用MOG肽构建小鼠EAE模型，结果显示EP2-/-小鼠的疾病进展程度较轻。.上述结果提示PGE2-EP2对T淋巴细胞和B淋巴细胞具有负调控作用，并且该通路在LN和EAE的疾病进展中发挥潜在作用。 研究结果有助于拓展对PGE2生理功能的认识，并可能为某些自身免疫病的医学干预提供新的思路。