UCH37通过调控p53参与肺癌发生发展的分子机制研究

Deubiquitinases play important roles in the regulation of protein degradation. Our previous studies have shown that Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 37 (UCH37) is expressed in higher level in lung cancer tissues compared to those in normal lung tissues. The interaction between UCH37 and c-Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1) was also confirmed. UCH37 may mediate the protein level of JAB1 through deubiquitination. Based on our experimental results and previous reports, we hypothesize that UCH37 could induce deubiquitination of the substrate protein JAB1 and increase its accumulation through their interaction. JAB1 then interacts with p53 to form a nuclear complex and accelerates p53 degradation by ubiquitin-proteasome system to give rise to cell cycle disorder and abnormal cell proliferation, thus resulting in the development of lung cancer. This project will analyze the levels of UCH37, JAB1 and p53 in lung cancer, assess their clinical significance, elucidate the roles and underlying mechanisms of UCH37 in development and progression of lung cancer. Our study will provide a theoretical basis for lung cancer diagnosis and treatment.

去泛素化酶对于蛋白质的降解起重要的调节作用。我们前期研究表明泛素羧基末端水解酶37(UCH37)在肺癌中过量表达，并且证实UCH37与Jun激活区域-连接蛋白1(JAB1)存在相互作用。根据以往实验基础和相关文献报道，我们推测过量表达的UCH37可能通过与底物蛋白JAB1相互作用，导致JAB1去泛素化程度增加而聚积，JAB1与下游分子p53相互作用形成复合物出核，通过泛素-蛋白酶体系统加速p53降解，使细胞异常增殖，凋亡减少，从而导致肺癌的发生发展。本项目拟通过病例标本检测与临床资料分析，探讨UCH37、JAB1和p53在人肺癌中的表达及其临床意义；进一步验证UCH37和JAB1在肺癌发生和转移中的重要作用；阐明UCH37通过与JAB1相互作用，调控JAB1蛋白水平，加速p53的降解从而促进肺癌发生与发展的具体分子机制，为肺癌的诊断和治疗提供理论依据与实践基础。

肺癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤，也是死亡率第一位的恶性肿瘤。深入研究肺癌癌前病变及早期癌发生、发展的分子机理研究对指导肺癌早期发现、诊断以及治疗，提高患者生存率具有重大学术和临床实践意义。去泛素化酶可以通过调节细胞的生长发育和信号转导，包括代谢、分化、增殖，选择性地降解或稳定癌基因、抑癌基因的产物、激活物或抑制物等，参与和调控肿瘤发生、发展。泛素羧基末端水解酶37是1999年发现的泛素羧基末端水解酶家族的一员，能将泛素分子从底物蛋白上释放出来，从而稳定底物蛋白，促进泛素分子再循环，参与细胞内多种信号通路的调控。本项目中，我们对UCH37在不同肿瘤中的表达情况进行了系统地筛查，发现UCH37在肺癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌以及食道癌等多种肿瘤组织中表达上调；Kaplan-Meier生存分析发现高表达UCH37的肺癌、甲癌和乳腺癌患者的生存时间均比UCH37低表达患者的生存时间要明显缩短；体内外实验均证实：在肺癌和肝癌细胞中，过表达UCH37能显著地促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡，促进细胞周期的转换，同时我们实验发现UCH37能显著增强肺癌细胞的迁移和侵袭能力，初步阐明了UCH37可能在肿瘤的发生发展中起重要作用。分子机制上，肺癌细胞中过量表达的UCH37可以与JAB1相互作用，并导致JAB1去泛素化程度增加，抑制JAB1的降解，间接上调胞质JAB1蛋白水平；UCH37进一步促进JAB1入核与p53直接相互作用，通过NES序列形成三元复合物，在核内转运蛋白XPO1的参与下，促进p53从核内输出至胞浆，加速p53的泛素化降解，使核内p53蛋白含量显著减少，无法阻滞细胞通过G1或S期，从而引起细胞周期抑制的失调和细胞的异常增殖，最终导致肺癌的发生与发展。本项目通过病例标本检测与临床资料分析，探讨了UCH37、JAB1和p53在人肺癌中的表达及其临床意义；进一步验证了UCH37和JAB1在肺癌发生和转移中的重要作用；初步阐明UCH37通过与JAB1相互作用，调控JAB1蛋白水平，加速p53的降解从而促进肺癌发生与发展的具体分子机制，为肺癌的诊断和治疗提供了理论依据与实践基础。