慢性心理应激致少突胶质细胞发育异常与抑郁症发生发展的关系

Depression is the most common psychiatric disorder, its pathogenesis remains unclear. Childhood and adolescent chronic psychological stress is one of the major risk factors for major depressive disorder and may induce depression by affecting postnatal development of the central nervous system. Abnormalities in the brain white matter have been found in depressive adolescences and adults with childhood maltreatment experiences. The previous work in my lab showed demyelinated animals expressed depression-like behaviors, and both demyelination pathology and depression-like behaviors were exacerbated by chronic psychological stress. These studies suggest the abnormal development of oligodendrocyte/myelin may be a neurobiological mechanism for pathogenesis of depression. We propose to study the short- and long-term effects of chronic psychological stress on the oligodendrocyte including its proliferation, differentiation and myelination processes, and the behavioural changes in rats experiencing chronic early adolescent social-defeat stress. Further, we plan to investigate whether hypothalamus-pituitary-adrenal axis play a role in this process. This study will clarify the characteristics of the behavioural changes and the cellular mechanism of abnormal white matter development induced by early adolescent psychological stress, which will provide significant insights into the aetiology and pathogenesis of depression and a potential therapeutic target for this devastating disorder.

抑郁症是一种发病机制未明的常见精神疾病。儿童及青少年期慢性心理应激是该病的主要致病因素之一，可能损害仍处于发育阶段的中枢神经系统。人群研究发现具有慢性心理应激经历的青少年或成年抑郁症患者存在脑白质的结构异常。本项目组前期工作发现实验诱导的脱髓鞘动物表现抑郁样行为，而慢性心理应激加重脱髓鞘病变及抑郁样行为表现。这些研究结果提示少突胶质细胞/髓鞘发育异常可能是抑郁症发病机制之一。本项目拟利用社交挫败应激模型，观察接受慢性心理应激的青春早期大鼠神经行为的近期与远期改变，并深入探讨应激对大脑少突胶质细胞/髓鞘发育过程，包括增值、分化及髓鞘化等环节的影响，进一步研究下丘脑-垂体-肾上腺轴是否是介导该效应的上游机制。本项目将发现青春早期慢性心理应激诱导行为改变的特点，并从细胞和分子水平阐明其影响脑白质发育的关键环节与机制，从而增进对抑郁症病因及发病机制的理解，为发现新的抑郁症治疗靶点提供线索。

背景：抑郁症是最为常见的一种精神疾病，不仅给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担，还严重影响患者的日常生活及社会功能。儿童及青少年期慢性心理应激是抑郁症的重要致病因素之一，但是对于介导其致抑郁症效应的潜在神经生物学机制仍不清楚。近期的研究提示少突胶质细胞/髓鞘发育异常与儿童及青少年期慢性心理应激高度关联，可能是抑郁症的一个重要发病机制。主要研究内容：本研究将在既往工作的基础上，采用社交挫败心理应激动物模型，在青春早期给予动物慢性心理应激，观测应激之后及成年期动物的情感相关行为改变特点，以及应激对于少突胶质细胞/髓鞘的发育过程，包括增值、分化和髓鞘化过程的影响，并进一步探讨下丘脑-垂体-肾上腺轴是否是介导该效应的上游机制。主要结果及数据：本研究发现青春期慢性心理应激可以导致近期及远期行为改变，导致焦虑样行为、抑郁样行为、社交退缩表现以及工作记忆、执行功能受损；这些行为学损害到成年早期有部分恢复，但社交退缩表现、工作记忆以及执行功能障碍没有完全恢复。与这些行为学改变同时出现的是前额叶髓鞘成份异常，同时磁共振波谱测量表明动物前额叶神经化学成份NAA在成年早期水平增加，但少突胶质细胞及小胶质细胞数量没有改变，其中重要的发现是髓鞘发育异常特异性的出现在前额叶皮质区，而海马区未见异常，这提示前额叶白质发育异常可能介导了应激所致的认知功能及社交退缩表现。动物的肾上腺重量显著增加，表明HPA轴可能是导致髓鞘成份异常以及行为学改变的原因。科学意义：本研究首次发现青春期社交挫败应激特异性损伤前额叶髓鞘发育，该损伤持续到成年期尚未完全恢复。同时伴有认知功能损害以及社交退缩表现，表明前额叶髓鞘发育异常和认知功能及社交退缩表现密切关联。本研究为阐明生命早期应激对脑发育及精神疾病情感、认知症状的发生提供了新的实验证据，有助于阐明应激相关疾病的发病机理以及发现新的治疗靶点。