抗氧化与调节肝药酶在MT对INH与RFP联用致肝脏毒性保护效应中的作用

以异烟肼和利福平联用(INH/RFP)为主的多药联合化疗是抗结核治疗的标准化疗方案，但二者联用可引起明显的肝脏毒性。如何防治肝脏损伤已成为抗结核化疗亟待解决的问题。前期工作提示，INH/RFP可能通过诱导氧化损伤和肝药酶活性的改变而引起肝脏毒性。金属硫蛋白(MT)是一种内源性的细胞保护剂，可通过自由基清除活性对抗多种化学物质的肝脏毒性。本课题将利用不同MT表达水平的动物：敲除MT基因(MT-/-)小鼠及野生型(MT+/+)小鼠，确证MT对INH/RFP的肝脏毒性具有保护作用。在此基础上，针对INH/RFP引起肝脏毒性的主要作用环节，以氧化损伤及肝药酶(CYP450)的表达与活性为着眼点，阐明MT发挥肝脏保护作用的机理。另外，采用多种MT诱导剂预处理动物，考察MT的高表达对INH/RFP肝脏毒性的保护作用，为寻找可用于防治抗结核药物所致肝损伤的安全有效的MT诱导剂提供理论基础和实验依据。