金属铂类抗癌药物与蛋白质相互作用的高分辨质谱研究

金属铂类抗癌药物与蛋白质相互作用在药物的活性及其副作用中都起着关键作用，但是目前人们对它的作用机制还不清楚，缺乏行之有效的研究方法，制约着金属抗癌新药的设计和开发。本项目将利用时间分辨的限制性水解反应方法和高分辨质谱技术，结合氢氘交换技术，以金属铂类抗癌药物为研究对象，研究抗癌药物与蛋白质相互作用的模式，识别抗癌药物与蛋白质的结合位点以及抗癌药物对所结合的蛋白质构象变化的影响，获取抗癌药物与蛋白质相互作用的最直观、完整的信息，从分子水平上揭示金属铂类抗癌药物与蛋白质相互作用的本质和规律。

金属铂类抗癌药物与蛋白质之间的相互作用不仅直接影响着药物在人体内的吸收、分布、转运等，而且与药物的毒副作用和抗药性密切相关。本项目以典型的铂类抗癌药物为研究对象，建立了铂药与蛋白质相互作用的快速、灵敏的质谱研究方法。并利用所建立的方法，系统研究了顺铂与多种蛋白质之间的相互作用。准确地识别了铂药与蛋白质的加合产物，确定化学计量比，而且还首次确认了药物在蛋白上的多个结合位点，无需复杂的色谱分离；同时还研究了药物的加合对蛋白质构象变化，发现铂药的加合对蛋白的构象是有一定的影响。这些研究结果不仅能为研究金属类抗癌药物与蛋白质的相互作用提供方法学的参考，而且对于深入认识铂药的毒副作用机制以及新药设计有着重要意义。