新型棉酚衍生物ApoG2靶向给药系统的构建及其在体疗效评价

棉酚衍生物Apogossypolone(ApoG2)是针对Bcl-2蛋白的特异性小分子抑制剂，具有结构稳定、低毒、广谱抗肿瘤作用明显等优点，但水溶性差，给药途径单一等因素极大制约了其临床应用,靶向给药为克服其缺点提供了新思路。本项目拟以树状大分子（Dendrimers）为载体，聚酰胺-胺（PAMAM G4-OH）为载体材料，采用分散合成法，先后将ApoG2、花箐染料（Cy5.5）及前列腺干细胞抗原抗体（PSCA）依次与其进行化学交联，构建集靶向、示踪和治疗为一体的ApoG2靶向给药系统，优化构建工艺，使其达到最佳在体靶向性。在此基础上，建立前列腺癌裸鼠移植瘤模型，利用自主知识产权的光学分子影像平台（FMT），对其进行在体、连续、无创、三维可视化的疗效评价，并结合生物学实验对其评价的准确性进一步验证。本项目的完成将为ApoG2今后的临床应用奠定坚实的基础，为肿瘤靶向治疗的疗效评价提供新方法。

胃癌是一种死亡率非常高的恶性肿瘤，应用化疗药物诱导胃癌细胞凋亡是一种常见治疗胃癌的方法。本项目利用MTT以及比MTT更敏感的体外生物发光成像对胃癌的一系列细胞进行了活性分析，同时利用Hoechst凋亡染色以及流式细胞仪对诱导胃癌细胞凋亡的能力进行了形态学观察及定量分析，并利用平板克隆形成实验对抑制胃癌细胞的增殖能力进行了研究，结果表明，ApoG2可以显著抑制胃癌细胞的增殖， 并且主要通过诱导细胞凋亡来抑制胃癌细胞的生长和增殖。为了进一步研究其体内毒性，通过体内肝，肾毒性研究，实时监测细胞的生长状况，通过病理分析和TUNEL原位凋亡检测，结果发现，ApoG2在体内毒性非常低，并且主要通过诱导肿瘤细胞凋亡进而抑制肿瘤的生长。为了进一步研究其作用机制，我们发现ApoG2可使胃癌细胞内ROS浓度的提高，并且可以通过激活内质网应激凋亡通路来诱导细胞凋亡的发生。该课题的研究不仅为胃癌的治疗提供一种潜在的化疗药物，同时也为肿瘤药物的在体治疗提供一种新的方法，具有非常重要的实用价值和现实意义。