MicroRNA-205/TIMP3通路在切应力诱导的脑动脉瘤形成中的作用机理

Cerebral aneurysms formation is a deconstructive remodelling process of vessel wall induced by hemodynamic stress, dysfunction of endothelial cells is a critical pathology of intracranial aneurysm, but the mechanism is unclear. In recent years，researches showed miR-205/TIMP3 play a vital role in the endothelial cell function. In previous research of cerebral aneurysms and vascular remolding, we also found the low expression of TIMP3, which indicated that the dysfunction of endothelial cells induced by miR-205/TIMP3 may play an important role in the development of cerebral aneurysms. We intend to investigate the relationship of miR-205, TIMP3 and aneurysm occurrence and development through in vitro experiments, detection of expression of miR-205 and TIMP3 influenced by shear stress in vascular endothelial cells, measurement of miR-205/TIMP3 and the downstream target genes based on rat aneurysm model, administrate anti-miR-205 to rat respectively, measure the change of molecular expression and micromorphology, verificate the function and treatment target of miR-205/TIMP3 pathway in hemodynamic induced aneurysm. The research may be expected to elucidate the molecular mechanisms of the aneurysm formation, and provide a potential therapeutic target for prevention and treatment of cerebral aneurysms.

脑动脉瘤是一种血流动力学诱导的脑血管壁结构的破坏性重构，这一观点已获得公认，而血管内皮细胞损伤是动脉瘤发生的重要病理基础，但机制不明。近年来，有研究发现miR-205/TIMP3对血管内皮细胞功能有强大的调控作用，而我们既往对脑动脉瘤及血管扩张样重构的研究同样发现TIMP3的表达下调，因此我们推测miR-205/TIMP3介导的内皮细胞损伤可能在动脉瘤的生成中起到了重要作用。我们拟通过离体细胞培养，检测壁面切应力对内皮细胞中miR-205、TIMP3表达的影响，同时借助大鼠动脉瘤模型，监测动脉瘤生长部位血管内皮细胞中miR-205/TIMP3以及下游靶基因的表达变化，并通过给予miR-205特异性阻滞剂，观察比较miR-205靶向干预后动脉瘤形成的差异，探讨miR-205、TIMP3与脑动脉瘤发生、发展的关系。本课题将从新的视角阐明动脉瘤发生的分子机制，并为脑动脉瘤的防治提供新靶点。

颅内动脉瘤是一类具有高发病率、高残死率的疾病，严重威胁人类的生命健康。然而，颅内动脉瘤确切的发病机制并不明确，至今尚无有效的预防和非手术治疗方法，致使众多患者必须最终选择手术治疗。因此，从颅内动脉瘤发生与发展的病理过程入手，研究其发病的分子和细胞机制并探索新的治疗靶点，特别是无创或微创的治疗（如药物治疗），以预防或逆转动脉瘤的转归，降低残死率、提高生活质量，对于患者及其家庭都有着非常重要的临床意义和社会价值。. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在炎症和肿瘤中起调节作用。巨噬细胞来源的携带microRNAs（miRNAs或miRs）的外泌体对肿瘤治疗具有重要价值。Gremlin 1（GREM1）是分泌性骨形态发生蛋白拮抗剂的一员，与多种疾病或癌症的病理生理有关。根据miRNA-mRNA相互作用的预测，发现GREM1是miR-155-5p的靶基因，本研究旨在探讨TAM来源的外泌体miR-155-5p通过调节GREM1在颅内动脉瘤（IA）中的作用。结果表明，在IA中GREM1表达下调，而miR-155-5p表达上调。联合培养平滑肌细胞（SMCs）和TAMs或miR-155-5pmimic、miR-155-5p inhibitor处理的TAMs来源外泌体，探讨TAMs以及miR-155-5p对体外SMCs增殖和迁移的影响。因此，体外实验表明，TAM来源的外泌体miR-155-5p可以通过靶向GREM1促进平滑肌细胞的增殖和迁移。在注射来源于转染miR-155-5p inhibitor的TAMs外泌体的IA大鼠中，观察TAM来源的外泌体miR-155-5p通过调节GREM1对IA形成、TAM活化和浸润的影响。体内实验结果一致证实携带miR-155-5p的TAM衍生外泌体促进了IA的形成和TAM的活化和浸润。总之，TAM来源的外泌体miR-155-5p通过抑制GREM1促进IA的形成，这表明miR-155-5p可能是IA未来的治疗靶点。