λ干扰素介导的抗人类免疫缺陷病毒作用机制研究

抗HIV天然免疫机制尚不清楚，新型λ干扰素（IFN-λ）具有抗病毒作用。我们的实验结果显示,IFN-λ通过上调CC-趋化因子、I型干扰素、APOBEC3G/3F抑制了HIV-1R5毒株在人巨噬细胞中的感染，据此推测IFN-λ可能介导了抗HIV-1的天然免疫。本项目通过检测感染细胞上清中HIV逆转录酶（RT）和P24来进一步验证IFN-λ抑制不同HIV-1毒株（R5、X4和R5X4型代表株；耐药株）对靶细胞（CD4+ T细胞或巨噬细胞）的感染，确定IFN-λ抗HIV-1作用；并探讨IFN-λ对靶细胞上CD4受体、协同受体（CCR5和CXCR4）、CC-趋化因子以及STAT信号转导途径的影响，同时明确IFN-λ激活了靶细胞内I型干扰素介导的抗HIV-1病毒因子，如IFN-α、IFN-β、APOBEC3G/3F和microRNA等，阐明IFN-λ介导的抗HIV-1天然免疫作用机制。

III型干扰素（IFN-λ）是一种新发现的干扰素，其具有抗病毒作用，但是否能抗HIV-1感染与复制及可能的抗病毒机制尚不清楚。为此我们研究了IFN-λ对HIV-1毒株（R5、X4和R5X4型代表株）感染人巨噬细胞的作用，并从天然免疫的角度揭示了IFN-λ介导的抗HIV-1天然免疫机制。主要结果显示：1）IFN-λ1/λ2对HIV-1 R5株感染人巨噬细胞具有明显抑制作用，但对HIV-1 R5X4和X4株则不明显；IFN-λ1/λ2抑制HIV-1 R5作用与其剂量和作用时间呈正相关；与其他已知具有抗HIV-1作用的干扰素比较，IFN-λ1/λ2抗HIV-1作用无显著差异，而且IFN-λ1/和IFN-λ2联合使用也具有抗HIV-1作用；2）IFN-λ对人巨噬细胞中CD4、CCR5和CXCR4表达均无影响，但CC-趋化因子介导了IFN-λ抗HIV-1 R5在人巨噬细胞中的感染；3）IFN在宿主天然免疫中起重要作用，IFN-λ功能的发挥须与靶细胞上IFN-λ功能性受体复合物作用。研究发现人巨噬细胞上确实存在IFN-λ受体。IFN-λ抗HIV-1作用是通过激活干扰素调节因子（IRF）-7，诱导I型干扰素（IFN-α/-β）、载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G/3F（APOBEC3G/3F）等抗病毒因子而发挥抗病毒作用的；4）无毒浓度IFN-λ1/λ2和HIV-1 Bal毒株同时孵育于人巨噬细胞（病毒感染中），研究发现，HIV-1感染第4d，IFN-λ1或IFN-λ2均能抑制HIV-1复制；随着感染时间延长，IFN-λ1依然能抑制HIV-1复制，但INF-λ2抗HIV-1感染作用则不明显；5）HIV-1 Bal毒株感染人巨噬细胞后，IFN-λ再处理细胞（病毒感染后），结果显示IFN-λ1/λ2能明显抑制已感染HIV-1的人巨噬细胞进一步感染。本课题发现了IFN-λ具有抗HIV-1感染作用，阐明了IFN-λ介导的抗HIV-1感染天然免疫机制，为未来抗HIV药物的研究提供了新靶点。该课题共发表论文7篇，其中SCI收录论文2篇，培养研究生5名。