miR-198/FUT8调控大肠癌细胞侵袭转移的作用机制研究

Because of the high incidence and mortality of colorectal cancer, how to prevent the progression is still the focus of the present study. miRNAs as an epigenetic modification play more important function in tumor development. Studies showed abnormal expression of miR-198 in variety of cancers. However, the expression and function of miR-198 in colorectal cancer is still unclear. Our previous study found that the expression of miR-198 is reduced in colorectal cancers. Meanwhile, the proliferation and invasion of colorectal cancer cells in miR-198 mimics group is inhibited, with FUT8 down-expression. Still, the following scientific questions remain unclear: 1. the relationship between miR-198/FUT8 and clinical staging and prognosis. 2. The correlation between miR-198 and FUT8 in colorectal cancer development. 3. The function of miR-198 in vivo. In summary, the grant will study the function of miR-198 in the development of colorectal cancer as well as its mechanism form clinical, molecular cell biology and in vivo animal studies aspects, providing a theoretical basis and clinical evidence for molecular diagnosis and prognosis of colorectal cancer.

大肠癌的发病率占全部恶性肿瘤的第3位，如何防治大肠癌仍是目前研究的重点。miRNA作为表观遗传修饰的一种，在肿瘤中的作用引起了研究的重视。研究发现miR-198在多种肿瘤中表达异常，但miR-198在大肠癌组织中的表达及功能机制尚不清楚。我们前期研究发现，miR-198在大肠癌组织中的表达降低，并可抑制大肠癌细胞的侵袭转移。同时，FUT8 在miR-198 mimics组的表达明显降低，提示其可能为miR-198的靶基因。然而，1. miR-198及FUT8对大肠癌的临床分期及预后有何重要意义？2. miR-198与FUT8之间的作用机制如何？3. miR-198体内实验（小鼠）是否与体外相一致？为此，该课题将以前期研究结果为基础，从临床、分子细胞生物学及体内动物实验的角度出发，全面阐述miR-198在大肠癌进展中的功能及作用机制，以期为大肠癌的分子诊断及预后提供一定的理论基础及临床依据。

近年来，我国大肠癌的发生率增长趋势明显。而大肠癌的发生比较隐匿，约25%的病人在确诊时已达晚期阶段并伴有肝脏转移，同时有50%的病人有其他器官转移的倾向。为此，研究大肠癌的发生发展机制尤其重要。miRNA作为表观遗传调控的一种重要调节方式，在肿瘤的进展中有重要的作用。我们利用原位杂交及real-timePCR等方法发现miR-198在正常肠粘膜组织中表达丰富，但在大肠癌组织中表达明显降低。同时，我们发现miR-198-mimic转染大肠癌细胞株后，肿瘤细胞的增殖及侵袭能力均受到抑制。进而，miR-198过表达后，FUT8的mRNA及蛋白水平均明显降低。与此一致，过表达FUT8后，可以补救miR-198抑制肿瘤增殖及侵袭的能力。进一步，我们利用Luciferase Assay发现miR-198可以通过调控FUT8的启动子区进而调控其表达。动物小鼠体内实验发现，过表达miR-198后可以抑制小鼠体内肿瘤的增殖，同时FUT8的表达亦降低。以上结果提示miR-198可作为大肠癌肿瘤侵袭转移的抑制因子，而其发挥该作用的主要机制与调控FUT8的表达相关。进一步加深大肠癌发展中表观遗传相关机制的认识，并为大肠癌的分子诊断及预后提供一定的理论基础及临床依据。