HVEM调节肝癌的炎症微环境影响肝癌生长的机制研究

肿瘤微环境中共刺激分子表达异常是肿瘤免疫逃逸的机制之一。HVEM(herpes virus entry mediator)是新发现的共刺激分子，但尚缺乏其调控肿瘤免疫逃逸的报道。我们首次发现肝癌组织HVEM 表达水平显著低于癌旁组织，且肝癌中HVEM表达高低与患者预后正相关。推测肝癌可能通过HVEM表达缺失造成免疫逃逸。本项目以肝癌为研究对象，探讨HVEM在免疫逃逸中的作用和机制。先通过体外实验，研究上调或干扰HVEM表达的肝癌细胞是否促进T细胞的活化。再在组织原位分析肝癌和癌旁组织内IFN-γ和颗粒酶B等的表达、局部CD69+/CD8+T细胞所占比例、局部T胞分泌IFN-γ的能力等与HVEM的关联，明确HVEM对T细胞杀伤活性的影响及肝癌进展的相关性。最后通过肝脏特异性表达HVEM的转基因鼠制备肝癌模型，检测HVEM对肝癌发生的影响。为以HVEM 为靶标，提高肝癌免疫治疗的效果提供基础。

背景：肿瘤微环境中共刺激分子表达异常是肿瘤免疫逃逸的机制之一。HVEM(herpes virus entry mediator)是新发现的共刺激分子，但尚缺乏其调控肿瘤免疫逃逸的报道。我们首次发现肝癌组织HVEM 表达水平显著低于癌旁组织，且肝癌中HVEM表达的高低与患者预后正相关。推测肝癌可能通过HVEM表达缺失造成免疫逃逸。.方向：本项目以肝癌为研究对象，探讨HVEM在免疫逃逸中的作用和机制。.主要内容：通过体外实验，研究上调或干扰HVEM表达的肝癌细胞是否促进T细胞、NK细胞的活化。再在组织原位分析肝癌和癌旁组织内IFN-γ和颗粒酶B等的表达、局部CD69+/CD8+T细胞所占比例、局部HVEM与MHC-I分子的关联以及其与NK细胞杀伤试验结果之间的关系，明确HVEM对T细胞和/或NK细胞杀伤活性的影响及肝癌进展的相关性。.结果：本课题基本按计划实施。经过研究发现，在肝癌中，CD69、IFN-γ、颗粒酶B的表达与HVEM表达密切相关；激光共聚焦检测，结果提示CD69/CD8比值在肝癌中与HVEM表达趋势一致。当上调肝癌细胞系（SMMC-7721）的HVEM的表达，细胞中MHC-I类分子的表达也随之上调，此时NK细胞杀伤转染了HVEM基因的靶细胞SMMC-7721的效力显著强于未转染的SMMC-7721细胞。.科学意义：HVEM在肝癌进展中的起到免疫抑制作用，这也是引起肝癌患者较差预后的具体机制。本项目为以HVEM 为靶标，提高肝癌免疫治疗的效果提供基础。