经血干细胞抑制子宫内膜癌的分子机制及其联合改良型IUD保留早期患者生育功能的研究

Endometrial cancer in women of childbearing age is always type I endometrioid adenocarcinoma with high differentiation which is usually confined to endometrium. Therapy to preserve fertility for those women is possible. However, the current treatment of fertility retention is only a "compromise" method, and once the birth task is completed or failed, it is still necessary for hysterectomy. Stem cells have the selective migratory ability to cancer cells, and play different roles in different types of cancers. Menstrual stem cells (MenSCs) are high expansion potential, low immune response and no cytotoxicity or oncogenicity. Our previous studies showed that MenSCs can inhibit the proliferation and migration of endometrial cancer in vivo and in vitro. It was reasonable to presume that MenSCs might inhibit the endometrial cancer cells through miRNA381-IGF-1R-PI3K-AKT signal pathway. On the basis of the previous research, we introduce protein microarray to elaborate the molecular mechanism of MenSCs’ regulation on the proliferation, apoptosis and migration of endometrial carcinoma cells. Furthermore, applicants designed a improved IUD which can transfer MenSCs directly to endometrial cancer in situ of the uterine cavity, which not only avoid cell homing and ectopic tumor, also refrain from hysterectomy, and provide a new clinical thought and method to protect the reproductive function of women with precancerosis and early stage of endometrial cancer.

育龄期女性子宫内膜癌主要以局限、高分化的I型子宫内膜样腺癌为主，极少发生浸润或转移，为患者进行保留生育功能治疗创造了条件。然而，现行的保留生育功能的治疗只是一种“妥协”手段，一旦生育完成或失败，仍需尽早手术。干细胞具有向肿瘤处募集的能力，并且在不同类型肿瘤中具有不同的作用。申请者在前期研究中发现，经血干细胞（MenSCs）在体内、体外均能抑制子宫内膜癌细胞的增殖和迁移，并通过研究推测，MenSCs可能通过miRNA381-IGF-1R-PI3K-AKT信号通路抑制子宫内膜癌细胞的增殖和迁移。本课题拟在前期基础上，结合蛋白芯片，系统阐述MenSCs调控子宫内膜癌细胞增殖、凋亡和迁移的分子机制。此外，申请者利用改良型IUD承载MenSCs，宫腔原位治疗子宫内膜癌局灶病变，不仅避免了细胞归巢和异位成瘤等难题，还避免子宫切除，为子宫内膜癌前及早期病变患者保留生育功能开辟了全新的临床思路和治疗模式。

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，并且呈日渐年轻化趋势。手术是目前子宫内膜癌最主要的治疗方法，但子宫切除断绝了年轻女性的生育可能。干细胞是一类具有多分化潜能和自我复制功能的早期未分化细胞，在肿瘤中作用复杂。研究者成功提取并培养了人经血干细胞、人脐血干细胞、人胎盘干细胞，并与子宫内膜癌细胞共培养后发现三种干细胞均可显著抑制后者的增殖、侵袭和迁移能力。miRNA381在子宫内膜癌细胞及组织中表达下调，并与肿瘤分期、淋巴转移和肌层浸润相关。上调子宫内膜癌细胞Ishlkawa、HEC-59细胞中miRNA381，发现其可显著下调胰岛素生长因子受体1（IGF-1R）的表达，从而抑制子宫内膜癌细胞的增殖。与此同时，研究发现P-AKT和P-PI3K的表达下调。在常氧状态下赖氨酸羟化酶2（PLOD2）的表达在子宫内膜癌细胞的各个生长时期无变化。缺氧24h后，PLOD2的表达明显上升，72h后上升更为显著。下调PLOD2可抑制缺氧诱导的子宫内膜癌细胞的迁移、侵袭和EMT，还可抑制Src、PI3K和Akt的磷酸化水平。Akt抑制剂MK-2206可以显著抑制PLOD2过表达所增强的细胞侵袭能力。由此推测，miRNA381-IGF-1R-PI3K-AKT-PLOD2介导了干细胞抑制子宫内膜癌细胞的作用机制。在对于人经血干细胞的体外成瘤实验验证了其安全性，并且在小鼠的体外成瘤模型中证实了其作用的有效性。研究初步展示了干细胞治疗在早期子宫内膜部治疗中的可行性及科学性，通过对机制的探讨可进一步探索在临床应用中如何加强疗效和规避副反应。此外，研究还涉及了其它两种较易获得的干细胞，并且证实与经血干细胞对子宫内膜癌细胞的作用相似，拓展了临床应用的可行性。在后续的研究中，研究者将进一步完善体内实验，并联合药物对于通路蛋白进行调控，增加干细胞治疗的安全性，为今后的临床应用奠定基础。