高血压及其重要并发症（脑卒中）的胎源性“程序化”机制研究

中枢肾素血管紧张素系统（RAS）发育是调控心脑血管功能发育的关键，也是高血压及并发症发病的早期重要环节。本项目围绕"孕期环境因素-RAS发育变化-心脑血管功能调控异常-胎源性疾病"程序化"机制和表观遗传改变-子代高血压及并发脑卒中危险性的关联"进行研究。采用无应激状态下动态监测宫内胎羊多项功能的研究平台，阐明中枢RAS功能发育中未明了的关键环节，探讨胎脑RAS发育及其与心脑血管功能调控间的关联。探讨孕期尼古丁经表观遗传机制（DNA甲基化等）对RAS发育及出生后个体健康的长期影响，着重研究胎源性高血压及脑卒中的"程序化"血管功能改变的机制。从胚胎到出生后子代，从孕期因素对中枢RAS功能及基因改变，阐明中枢RAS功能发育及其对心脑血管功能调控的影响，为与RAS相关的胎源性高血压和脑卒中的"程序化"发病机制和表观遗传改变的研究及早期干预提供重要信息，对提高人口素质、从生命早期防病治病有积极作用。

高血压及其重要并发症（脑卒）的发病起源可追溯到胎儿期及由此产生的胎源性“程序化” (Programming) 效应。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）机制是高血压和脑卒中重要的发病机理之一，而相关的RAS发育的胎源性“程序化”机制未见报道。本项目结合无应激条件下宫内胎羊多功能动态检测技术平台，研究胎儿体内（包括脑）的局部RAS发育的某些关键环节，研究环境因素对胎儿期RAS发育及出生后的长远影响，进一步探讨血管调控异常以及子代高血压及脑卒中危险间的关系。拟阐明关键科学问题 “孕期环境因素——脑内RAS肽系功能发育改变——心脑血管功能调控异常——胎源性疾病“程序化”——子代高血压及脑卒中危险的相关关系”。. 研究结果揭示了胎儿期脑局部RAS关键组分的发育细节及对血压、体液平衡相关的调控作用。在妊娠后期胎脑RAS和AVP/OXT系统功能发育已相当完整，而且脑内血管紧张素转化酶（ACE）功能已基本健全。RAS通过前脑的加压素（AVP）和催产素（OXT）系统从中枢调控血压和体液平衡相关的神经内分泌活动，可调控胎儿吞咽功能。此外，还揭示了多种孕期不良因素对胎儿重要器官局部RAS和组织发育的影响，以及孕期不良因素（尼古丁）对RAS或RAS相关分子通路的长远影响可进一步诱导后代血管张力、体液调控等发生改变，并与子代患心脑血管疾病风险相关。研究发现不但为早期干预和预防胎源性心血管疾病提供理论基础，也为从分子水平上防治胎源性疾病提供依据。