微管和拓扑异构酶II双重抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

Tubulin inhibitors and DNA topoisomerase inhibitors have been hot areas of anti-tumor research for several years. There is a pressing need in the clinical treatment of human cancer for combination of the drugs tubulin inhibitors and Topo Ⅱto reduce the lousy reaction and drug resistance by the cooperative action. We have developed a direct, rapid and practicalone-pot tandem reaction for the synthesis of 2 or 2,4-substituted-α-carbolines including compound I - 4, dual inhibitors of microtubules/Topo Ⅱ,which has good antitumor activity in vitro and drug resistance. The goal of this project is to design and synthesis of microtubules/Topo Ⅱdual inhibitors based on the previous work, in silico screening and bioassays.The novel compound not only provide invaluable tools for investigating the complex resistance mechanism but also offer considerable opportunities for the treatment of cancers.

在抗肿瘤药的研发中，微管蛋白抑制剂及DNA拓扑异构酶抑制剂作为细胞毒药物的重要代表一直是研究热点。临床上DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和微管蛋白抑制剂经常联合用药，其优点是能对癌症的治疗起到协同作用、减少毒副作用，在一定程度上还能减缓肿瘤的耐药性。考虑到拓扑异构酶Ⅱ和微管蛋白的双重抑制剂将比联合用药更为简便和易于控制，本课题拟在前期工作的基础上（已获得全新结构的化合物I-4，是微管/拓扑Ⅱ双重抑制剂，有良好的体外抗肿瘤活性及抗耐药性），利用经典药物化学手段和计算机辅助设计，优化合成具有拓扑Ⅱ和微管蛋白双重抑制作用的化合物，考察其构效关系，着重改善其溶解度和体内成药性，发展一类具有自主知识产权的新型候选药物，使其有可能克服因单一作用靶点突变而引起的耐药，从而解决耐药性问题。

本课题在前期工作的基础上（已获得全新结构的化合物I-4，是微管/拓扑Ⅱ双重抑制剂，有良好的体外抗肿瘤活性及抗耐药性），利用经典药物化学手段和计算机辅助设计，优化合成具有拓扑Ⅱ和微管蛋白双重抑制作用的化合物，考察其构效关系，着重改善其溶解度和体内成药性，发展一类具有自主知识产权的新型候选药物，使其有可能克服因单一作用靶点突变而引起的耐药，从而解决耐药性问题。.在对化合物YCH337的改造过程中，我们发现了化合物YCH665在细胞水平对Hela和HT-29肿瘤细胞的增殖抑制活性达到了IC50值为1.4nM和17nM的水平，其活性超过原有苗头化合物YCH337。更重要的是，YCH665的溶解度得到了较大的提升，其盐酸盐的纯水溶解度达到了6mg/mL的水平，足够进行正常的小鼠静脉注射体内实验。.因此，我们完成了在保持甚至提高活性的前提下，有效改善先导化合物的溶解度，获得具有适宜的油水分配系数、良好的药代动力学性质的药物先导化合物或者药物候选物的研究目标。