HDAC3抑制剂在治疗二型糖尿病中的作用与分子机制

In the treatment of type 2 diabetes （T2DM）, there are very few medicines。 TZDs are the most powerful insulin sensitizers in the treatment of T2DM。 However, TZD-based medicines have severe side effects，such as increased risk for heart attack and bladder cancer. In this case, a demand for developing new-generation drugs is urgent. Activation of PPARγis the key event for improving insulin sensitivity in the treatment of T2DM. In our previous studies, we found that PPARγ function was down-regulated by HDAC3. Inhibiting HDAC3 enhanced PPARγprotein acetylation and function. Based on these findings, we hypothesize that HDAC3 inhibitor activates PPARγ function by regulating PPARγacetylation, and HDAC3 inhibitor can be used for the treatment of insulin resistance. We will test our hypothesis by the following aims: 1) We will use biochemical approach to study the molecular mechanism of HDAC3 inhibitor in the regulation of PPAR function and its effects in improving insulin sensitivity. 2) A pharmacological study will be conducted in vivo in DIO mice to test the inhibitor in the prevention and treatment of insulin resistance. We are the first group in studying acetylation in the regulation of PPARγ function. This study will provide an experimental evidence and theoretical basis in developing PPARγ ligand independent next-generation of drugs in the treatment of T2DM.

在现今，用于治疗二型糖尿病的药物非常有限。TZD类药物是最有效的增加胰岛素敏感性药物。然而，这类药物具有非常严重的副作用，例如导致心肌梗塞和膀胱癌。因此，开发新型的药物显得非常紧迫。在治疗二型糖尿病中，PPARγ的激活是改善胰岛素敏感性的关键。我们前期的研究发现HDAC3能够抑制调节PPARγ的功能。抑制HDAC3能够增加PPARγ蛋白的乙酰化及功能。因此，我们认为HDAC3抑制剂通过调节PPARγ蛋白的乙酰化来激活PPARγ的功能，从而能够用来改善和治疗胰岛素抵抗。 我们将通过：1）在体外用生化手段来研究抑制HDAC3调节PPARγ功能的分子机制以及对改善胰岛素敏感性的作用。2）体内药理学实验在小鼠中来验证HDAC3抑制剂能够预防和改善胰岛素敏感性。本课题是第一个提出PPARγ的功能受乙酰化调节。本研究将为研制和开发新一代的不依赖于PPARγ配体的治疗二型糖尿病药物提供实验和理论依据。

在治疗2型糖尿病中，PPARγ的人工合成配体是改善胰岛素敏感性的重要药物。但副作用限制了该类药物的使用。本研究目的在于寻找新型PPARγ激动剂。本课题发现：1）采用免疫共沉淀技术证明HDAC3调节PPARγ蛋白的乙酰，并采用质谱分析技术鉴定出PPARγ蛋白上有4个乙酰化位点。通过RNAi技术证明这些乙酰化位点与细胞的脂肪合成有关，下调/抑制HDAC3的表达能够促进PPARγ乙酰化并促进的脂肪合成，并改善了肥胖小鼠的胰岛素抵抗，从而证明HDAC3抑制剂有可能成为2型糖尿病的新型候选药。2）通过基因敲除手段，将小鼠的p65敲除以灭活转录因子NF-κB，然后检测相关炎症指标在肥胖和瘦型小鼠间的差异。发现脂肪细胞NF-κB功能被抑制后，能够改善小鼠脂肪的炎症反应，但这一作用仅出现在瘦型小鼠中，在肥胖小鼠中作用消失。在高脂饮食的情况下，NF-κB缺失对脂肪增生和肥胖发展有缓解作用，但并无改善胰岛素抵抗的效果。这一工作提示，通过抑制转录因子NF-κB的抗炎策略，不能提高胰岛素敏感性，为抗炎疗法在临床治疗2型糖尿病上的失败提供了解释。截止目前，该研究发表相关SCI研究论文4篇，获得转基因小鼠品系2株，为后续的深入研究奠定了基础。人才培养方面，已毕业硕士研究生2名，在读硕士研究3名。