细胞内H2S/NO相对平衡在消化道平滑肌运动调控中的作用

NO是在80年代初被发现的气体信号分子，在消化道成为NANC神经递质，引起平滑肌舒张。有意思的是，NO合酶NOS不仅存在于肠神经系统，也存在于平滑肌细胞内。H2S是近来广泛关注的另一类气体信号分子，机体内具有广泛的生物学作用。在消化道，国内外研究主要涉及外源性H2S对平滑肌运动的调控作用，然而，我们的前期结果表明，内源性H2S兴奋平滑肌，其合酶CBS 和CSE也存在于平滑肌细胞内。因此，这两种气体信号分子及其合酶共存于胃肠平滑肌细胞内，但其生理意义尚不清楚。本项目利用多学科技术探讨消化道平滑肌细胞内共存的两种作用相反的气体信号分子H2S/NO相对平衡在平滑肌运动调控中的生理意义；探讨平滑肌细胞维持H2S/NO相对平衡的机制及其影响因素。本项研究不仅具有消化生理学的理论意义，也为阐明胃肠动力障碍性疾病发病机理及其防治，提供理论和实验依据。

结题报告摘要.一氧化氮(Nitric oxide，NO)和硫化氢(Hydrogen sulfide, H2S)是体内两种重要的气体信号分子，它们分别由各自的合成酶eNOS、nNOS，CBS及CSE在体内催化产生并发挥重要的生理功能。它们均可调节心血管以及胃肠道平滑肌运动。其中，NO作为非肾上腺能非胆碱能抑制性神经递质(nonadrenergic noncholinergic, NANC)主要起舒张平滑肌的作用，而H2S的调节作用则比较复杂。在心血管系统，根据不同的物种以及不同的浓度，H2S可以使平滑肌收缩，也可以使平滑肌舒张。而在胃肠道，H2S似乎主要起舒张作用。但是我室以往的研究指出，H2S供体NaHS在低浓度时可以增加胃窦平滑肌自发性收缩的张力，而在高浓度时则使平滑肌舒张。为了证实H2S的兴奋性作用在胃肠道究竟是普遍存在的，还是仅在个别部位发生，并且验证它和NO在调节胃肠道平滑肌运动方面的相互作用，我们在本课题的资助下进行了系统的研究，并得到以下研究成果：.1、H2S及NO可在胃肠道平滑肌内源产生，它们对胃肠道平滑肌运动的调节可能起相反作用，即H2S作为兴奋性介质，而NO作为抑制性介质起作用。与NO不同，H2S的兴奋性作用不是通过胞内cGMP信号通路介导的。在生理条件下，胞内H2S及NO的产生可能通过某种机制保持在相对稳定的水平，从而使胃肠道平滑肌的张力维持在正常范围内，保证胃肠道的正常收缩。.2、内源性的H2S可以增加胃底平滑肌细胞的张力；H2S降低了电压依赖性钾通道电流使细胞膜去极化，进而激活了L-型钙通道，使钙离子内流增加，最终使得平滑肌张力增加。.3、外源性H2S可能通过对KV4.3进行S-sulfhydration修饰抑制了IKVfast，导致胃肠平滑肌细胞膜去极化从而发挥对胃平滑肌的兴奋性作用；KV4.3亚基是感受外界化学刺激调控细胞膜电位的重要靶蛋白，因此各种干预平滑肌动力的因素可能通过KV4.3调节胃肠平滑肌细胞膜电位，调控胃平滑肌运动。.4、H2S也可通过PI3K/Akt途径使eNOS酶活性降低减少NO的合成来增加胃底平滑肌张力。.5、上述的结果提示，胃平滑肌细胞内两种气体信号分子H2S和NO共存，这两种气体信号分子对胃平滑肌张力起相反的作用，即H2S增加平滑肌张力起兴奋作用，而NO抑制平滑肌张力起抑制作用。这两种气体分子在正常生理条件下保持动