西洋参茎叶总皂苷对模拟失重导致心肌重塑的保护作用及其机制研究

Cardiac remodeling induced by long term spaceflight is the key scientific problem of aerospace medicine.Previous research has indicated that weightlessness cardiac remodeling is closely related to the decline of myocardial energy metabolism, oxidative stress and calcium overload,and AMPK/mTOR,LC3-II,HIF-1,CAMKII/HDAC4, MEK/ERK1/2 signal pathways play key roles in regulation.Panax quinquefolium saponin(PQS) plays myocardial protective effects through optimizing energy metabolism,anti-oxidative stress and anti-calcium overload.Previous research of our team has indicated that PQS can be effectively against the decline of body weight and heart weight which are induced by simulated weightlessness.Pathological and biochemical results show that PQS plays a protective role of the cardiac remodeling induced by simulated weightlessness.Based on previous research,this study will explore the protective features of PQS and the key sigal pathways of weightlessness cardiac remodeling which are regulated by PQS.What’s more,the best effective constituents of PQS and its protective mechanism will also be explored. This study will lay the precision medicine foundation for countermeasures study of postspaceflight cardiovascular dysfunction.

长期航天飞行导致的心肌重塑是航天医学的关键科学问题。前期研究表明失重性心肌重塑与心肌能量代谢水平下降、氧化应激、钙超载密切相关。其中，AMPK/mTOR、LC3-II、HIF-1、CAMKII/HDAC4、MEK/ERK1/2信号通路在其中发挥关键的调控作用。西洋参茎叶总皂苷（Panax quinquefolium saponin，PQS）可以通过优化能量代谢，抗氧化应激，抗钙超载对心肌起到保护作用。课题组前期实验结果表明PQS可有效对抗模拟失重导致的大鼠体重和心脏重量下降，病理及生化结果显示PQS对模拟失重导致的心肌重塑有保护作用。本课题在前期研究的基础上，探讨PQS对失重性心肌重塑的保护作用特征以及所调控的关键信号通路，并确证其最佳有效成分及其保护机制，为航天飞行后心血管失调的对抗措施研究奠定精准医疗的基础。

背景 西洋参茎叶总皂苷(Panax quinquefolium saponin，PQS) 是用于治疗冠状动脉疾病的中国传统专利药物，现已确证PQS对于急性心肌梗塞导致的心室重构有很好的疗效。但西洋参茎叶总皂苷对于模拟失重导致心肌重塑的保护作用及其机制有待探讨。.目的 探讨PQS减轻模拟失重导致的心肌重塑的保护机制。 .方法 48只雄性SD大鼠随机分为正常组、尾吊组、PQS组、尾吊+PQS组，每组12只。尾吊8周后，检测心脏结构和功能，血清生化标记物和心肌细胞凋亡情况。基于PQS的六种主要成分进行了网络药理学预测。采用蛋白质印迹法检测AMPK、ERK1/2和CaMKII/HDAC4 信号通路相关蛋白的表达。筛选出PQS中保护心肌损伤的主要有效成分，进而基于网络药理学预测，检测HIF-1α 信号通路相关蛋白和基因。.结果 PQS能够降低模拟失重导致的血清心肌损伤标记物的水平，改善心脏结构和功能，减少心肌细胞凋亡。其机制与AMPK通路被激活，Erk1/2 and CaMKII/HDAC4 通路被抑制有关。与其他药物组相比，加入人参皂苷Re后，心肌细胞活性最高；人参皂苷Re能够减轻回转模拟失重造成的心肌细胞萎缩；双荧光素酶报告基因实验表明，加入人参皂苷Re后，HIF-1α信号通路被激活；半衰期实验显示，加入人参皂苷Re后，HIF-1α 降解速度减慢；泛素化实验显示，人参皂苷Re可以抑制HIF-1α 的蛋白泛素化降解。加入人参皂苷Re后，AMPK的磷酸化水平升高，mTOR的磷酸化水平下降。.结论 PQS减轻模拟失重导致的心肌重塑，其作用机制可能与AMPK通路被激活，Erk1/2 和 CaMKII/HDAC4 通路被抑制有关。人参皂苷 Re 为 PQS 保护心肌损伤的主要有效成分之一，人参皂苷Re能够有效对抗回转模拟失重造成的心肌细胞萎缩，人参皂苷Re保护心肌损伤的机理与抑制 HIF-1α 蛋白泛素化降解、稳定 HIF-1α 蛋白表达量，进而激活AMPK通路并抑制mTOR信号通路有关。PQS有望成为保护航天员因失重/模拟失重导致心肌重塑或易罹患高原性心脏病人群的创新型靶向防护药物。