辅助抑制因子LCOR调控肝脏脂代谢的功能和机制研究

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征和胰岛素抵抗在肝脏的一种表现。研究显示肝脏脂质代谢异常是导致NAFLD的主要原因，其形成与肝脏中关键的转录因子和核受体或脂代谢相关基因的激活或抑制有关。研究发现甲状腺激素受体（TRs），过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和肝X受体α(LXRα)等核受体在脂肪合成，转运等多个方面参与调节肝脏脂质代谢平衡。同时，核受体的转录调控活性受辅助因子调控。我们最近的研究发现在ob/ob小鼠脂肪肝中配体依赖的辅助抑制因子（LCOR）表达降低。而表达LCOR可以抑制小鼠肝脏中的脂肪生成，导致甘油三酯的水平降低。初步的实验显示LCOR与TR等核受体存在相互作用，我们预测LCOR可能通过TR等核受体在肝脏脂质代谢过程中起着一定的调控作用。通过本项目的研究，我们将发现LCOR调控肝脏脂质代谢的作用机制，揭示脂肪肝的发生机理，为治疗脂肪肝寻找潜在分子靶标。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征和胰岛素抵抗在肝脏的一种表现。研究显示肝脏脂质代谢异常是导致NAFLD的主要原因，其的形成与肝脏中关键的转录因子和核受体或脂代谢相关基因的激活或抑制有关。研究发现甲状腺激素受体（TRs），法尼酯衍生物X受体（FXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等核受体在脂肪合成，转运等多个方面参与调节肝脏脂质代谢平衡。同时，核受体的转录调控活性受辅助因子调控。我们研究发现，配体依赖的转录辅助因子LCOR在非酒精性脂肪肝病人的肝脏中、遗传性肥胖小鼠（ob/ob小鼠）和饮食诱导肥胖的小鼠肝脏中表达下调。进一步的研究则表明，LCOR可作为甲状腺激素受体TR的一种新的转录辅助抑制因子，抑制TR的转录活性，降低TR所调控的脂质生成靶基因的表达。LCOR的这种抑制作用是通过与甾体激素受体辅助激活因子SRC1/3竞争性地结合TR并减少招募到TR靶基因启动子区的SRC1/3来实现的。在肥胖小鼠肝脏中过表达LCOR可以显著降低小鼠肝脏中的甘油三酯的含量，改善肝脏脂肪紊乱状况。我们的研究揭示了LCOR在脂质代谢中的重要生理功能，为NAFLD的治疗找到了新的潜在靶标。