基于精细定位策略的中国人群脑胶质瘤易感区20q13.33的相关性研究

脑胶质瘤是神经系统最为常见的恶性肿瘤，欧洲人群脑胶质瘤全基因组关联研究（GWAS）发现染色体20q13.33是最为阳性位点区域之一，申请者前期初步验证了该区域位点在中国人群脑胶质瘤研究中最为显著， 本研究拟采用精细定位的相关性分析方法对该区域进行进一步的精细定位研究，寻找具有中国人群遗传特异性的脑胶质瘤易感基因和多态位点，在此基础上通过多种分子生物学功能验证，对脑胶质瘤的易感性的分子机制进行较为系统的研究。该研究也可以为脑胶质瘤的风险评估和预防提供依据，具有重要的理论意义和潜在应用价值。

精细定位是通过增加易感区域内遗传标记的检测密度，找到与疾病关联程度最强的一组变异，进而确定易感基因或者缩小易感区域。基于两项在高加索群中展开的GWAS研究结果，在我们中国汉族人群中进行验证，14个与脑胶质瘤患病风险强烈相关的单核苷酸多态（Single nucleotide polymorphism ，SNP）位点中发现分别位于20q13.33, 11q23.3 和 5p15.33这三个染色体区域的5个SNP在中国汉族人群中与脑胶质瘤患病风险强烈相关。为了对中国人群验证研究出的三个区域做深入系统的研究，我们对三个区域进行高密度的精细定位关联分析，寻找具有中国人群遗传特异性的易感位点。.5p15.33的TERT-CLPTM1L区域87.9kb范围，选取了16个标签SNP进行了 精细定位研究,我们发现一个全新的位点和单倍域与中国汉族人群的脑胶质瘤遗传易感性显著相关[rs2853677 (GG vs.GA: adjusted OR 5 1.46, p 5 5.51 3 1026, GG vs. AA: adjusted OR 5 1.72, p 5 7.64 3 1026, GG vs. GA and AA: adjusted OR 5 1.96, p 5 6.8 3 1026] 和一个单倍型CLPTM1L G–T–A of rs4635969, rs6554759 和 rs414965，相对单倍型： G–C–G (adjusted OR= 5 1.44)。在20q13.13区域约100kb范围内选取了13个标签SNP进行的精细定位研究，通过imput后共发现了5个与脑胶质瘤遗传易感性显著相关的独立风险因子(RTEL1基因上的20-62315594 , ARFRP1基因上的20-62335293 ，ZGPAT基因上的rs3761121，SLC2A4RG 上的rs1058319 和 ZBTB46基因上的rs5019252 位点 )。对染色体11q23.3区域的近200 kb的精细定位研究中发现了新的一个ACRN1基因可能是与脑瘤的易感性有关。相关内容以通讯或第一作者发表在Int J Cancer（IF=5.444）Carcinogenesis（IF=5.702）和Plos One（IF=3.73）杂志。