TIPE2基因抵抗肝癌相关性炎症促肝癌效应的作用及其机制的研究

肿瘤相关性炎症是肿瘤的生物学特征之一，其炎症介质可持续活化肿瘤细胞内部的NF-кB信号通路，促进肿瘤发生与发展。新近发现的免疫自稳基因TIPE2可抑制免疫细胞内部NF-кB信号通路的活化，发挥免疫负调控作用。TIPE2主要表达于免疫细胞，在正常肝细胞和其他组织细胞中不表达。我们前期研究发现TIPE2基因在肝癌相关性炎症作用下的癌旁肝细胞高表达，但在癌细胞中不表达或低表达，而这种表达下调状态有利于肝癌的发展。因此，我们认为TIPE2基因在肝癌细胞中表达下调有利于肝癌相关性炎症的促肝癌效应，增强TIPE2基因在肝癌细胞的表达，可抵抗炎症的促癌效应。所以，本项目拟通过临床标本检测、体外细胞学实验和体内动物学实验，阐释TIPE2基因抵抗肝癌相关性炎症促肝癌效应的作用及其机制。研究结果将丰富肿瘤免疫学理论，进一步阐明肝癌发生机理，并为将来从调控肝癌相关炎症角度设计肝癌治疗新方案，提供理论依据和指导。

TIPE2 是新近发现的免疫负调控基因，主要表达在免疫系统，可抑制炎症因子如TNF-a 所激发的炎症通路。但它与人体疾病的关系，尤其是与肿瘤的关系至今不清楚。肿瘤相关性炎症是肿瘤的重要特征之一，促进肿瘤的发生和发展。被称为癌中之王的肝癌是典型的炎症相关性癌症。因此， 我们拟在本项目中研究TIPE2在肝癌中的作用，在炎症促肝癌效应中的作用及其机制。.通过对本项目的研究，我们有以下发现：.1）.人TIPE2基因主要表达在免疫系统，但在人体其它组织也有表达。.我们发现人TIPE2基因在多种人体免疫器官、组织和细胞中表达，提示该人TIPE2基因和小鼠TIPE2基因可能具有相同的功能，即免疫调控功能。我们还发现人TIPE2基因在人体多种组织中表达，包括肝脏、脑组织、皮肤和肠道上皮等组织器官，这提示TIPE2除免疫调控功能外，可能还具有其他未知功能。.2）.人TIPE2基因与自身免疫性疾病系统红斑狼疮有关。.我们发现系统红斑狼疮病人外周血单个核细胞中TIPE2基因表达下调，并与疾病的严重程度具有负相关。这表明TIPE2在人体疾病发生发展中发挥作用，也进一步验证了人TIPE2基因的免疫负调控功能。.3）.人TIPE2基因与肝癌的侵袭和转移有关。.我们发现TIPE2在肝癌组织中的表达低于癌旁肝组织，并且与肝癌的分期的呈负相关。进一步的动物实验和细胞学实验表明TIPE2可以抑制肝癌细胞的侵袭和转移，其机制是通过抑制Rac1通路来实现的。这个发现可解释肝癌的发生发展机制，并肝癌的治疗提供了可能的靶点。.4）.人TIPE2基因可抵抗炎症促肝癌的效应。.我们采用细胞学实验发现TIPE2 基因在肝癌细胞中过表达可以抵抗巨噬细胞对肝癌细胞的促转移效应。TIPE2 可以抑制FAK的磷酸化和Rac1的活化抑制巨噬细胞和炎症因子对肝癌细胞运动能力的促进作用。.5）.免疫负调控基因A20 抵抗炎症促肝癌效应.本项目旨在发现抵抗炎症促肝癌效应的分子机制，所以本项目拓展到另一重要的免疫负调控基因A20的研究。我们发现该基因的表达与自身免疫性疾病相关，并发现A20在肝癌组织中的表达低于癌旁肝组织。进一步的细胞学实验表明A20可以抑制炎症因子TNF a对肝癌细胞转移的促进作用，其机制是通过抑制EMT、FAK 和Rac1通路来实现的。这个发现可解释炎症促肝癌的机制，并为肝癌的治疗提供了可能的靶点。