Taxol抗UUO模型肾间质纤维化的机制研究

肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径，TGF-β在其中起关键作用，申请者已证实在UUO模型中紫杉醇（Taxol）能显著减轻TGF-β所致肾纤维化，但其机制仍未明了。最新研究表明TGF-β和Taxol均可调控miRs表达。预实验证实Taxol能下调UUO模型miR-192、-217 和 -377表达，其中miR-192的下调最为显著。故本项目以miR-192为靶点，拟采用体外培养的大鼠肾小管上皮细胞株，使用Real time PCR、Western blot、免疫荧光/confoca等方法，通过阻断TGF-β下游的Smad2/3、MAPK、 RhoA信号通路，探明上调miR-192的通路，并观察Taxol 对TGF-β上调miR-192的通路、细胞外基质（ECM）的影响，深入研究miR-192对TGF-β诱导ECM的影响及机制，从而揭示出Taxol抗肾纤维化的分子机制。

1.本项目基本阐明了Taxol抗肾脏纤维化的新机制。研究发现Taxol可以通过抑制STAT3的磷酸化抑制肾脏纤维化，相关成果目前已投到Drug design, Development and Therapy (IF=3.6)。低剂量紫杉醇通过调节miR-192基因启动子序列，抑制miR-192介导的TGF-β/Smad通路的激活，从而达到抑制CKD肾脏纤维化之目的，被国际期刊J pathol收录（IF＝7.3）。.2. 近期作者研究发现Taxol可以通过结合MD-2抑制NF-κb信号通路缓解脓毒血症AKI进展，该研究成果发表在药理学期刊JPET（IF＝3.9）。基于在这方面的研究内容，药理学国际期刊Drug design, Development and Therapy (IF=3.6)邀请我们写“紫杉醇老药新用”综述，已被接受出版。.3. 申请者从事p53的防治在AKI方面的研究，在国际上首次经成功构建了肾小管条件性删除p53的基因突变小鼠， 证明近曲小管条件敲除p53小鼠能够抑制顺铂和急性缺血再灌注后所致的肾脏损害，远曲小管p53敲除小鼠去不能缓解急性缺血再灌注引起的肾脏损害，相关研究被JASN（封面文章，IF＝9.7）