钙信号传导调控酶CD38抑制剂的设计、化学合成与功能研究

CD38是一类广泛存在的信号酶，可以在体内催化NAD和NADP生成cADPR和NAADP；后两者作为Ca2+信使在生理条件下调控细胞内钙的动员和贮存，引起一系列与钙信号通路相关的生理性反应；与此同时，CD38还是一种在淋巴细胞内大量表达的抗原，可以抗HIV病毒引起的感染。因此有必要研究和发展特异性的CD38调节剂用于生理学基础研究和未来的临床治疗。本项目拟基于CD38与底物和产物的三维复合物结构、以NAD类抑制剂为分子模板，利用分子模拟手段研究从NAD到cADPR/NAADP的催化过程并设计合成分子，考察化合物对CD38活性的调控作用。通过本项目的研究，可以对腺苷类抑制剂的烟酰胺和焦磷酸链的芳香共轭体系改造以及糖环带电性对酶抑制活性的影响有一个较全面的认识，发展核苷类似物的合成方法，并通过在分子与细胞水平层次的活性评价，不断的化合物优化改造，最终发现CD38的特异性高效抑制剂。