离子型单一异构体β-环糊精衍生物的合成及在CE手性药物分离中的应用研究

The enantiomeric separation of chiral drug has become one of the most challenging research topics in the field of analytical chemistry. Cyclodextrins（CDs）and their derivatives (CDs) have been considered as excellent chiral selectors in capillary electrophoresis (CE). Compared with using mixtured CDs, application of the single-isomer CDs for enantiomeric separation can not only guarantee the reproducibility of analytical results but also is conducive to the study of host-guest mechanisms of interactions between CDs and chiral drugs. In this study, synthetizing novel cationic/ anionic single-isomer β-CDs as selectors will be carried out for the purpose of enantioseparation of chiral drugs by CE. And then the influencing factors of enantioseparation will be investigated and the separation rules of single isomerβ-CDs will be summarized. Researches on the relationship between structure and separation performance will also be taken by NMR and molecular modeling. The project will provide theoretical and practical support for guiding the design and choose of CDs as chiral selectors, and directions for separation experiments as well.

手性药物对映体分离已成为分析化学领域最具挑战性的研究课题之一。环糊精(CD)及其衍生物(CDs)是毛细管电泳法（CE）中使用的优良手性选择剂。同以往使用普通型CDs（混合物）相比，应用单一异构体型CDs（化合物）进行对映体分离不但能保证分析结果的重现性，而且有利于研究CDs与药物主客体之间的作用机制，因此受到化学家们的大力提倡。本项目拟设计合成新的阴阳离子型单一异构体β-CDs，并用于CE手性药物分离研究。考察影响对映体分离的因素，总结分离规律；探讨β-CDs结构与分离效能的关系；用NMR和分子模拟技术研究β-CDs和药物对映体分子之间的相互作用，阐明β-CDs的立体选择性作用机制。为指导CDs类手性选择剂的设计和选择、指导分离实验提供理论和实践的支持。

环糊精(CD)及其衍生物(CDs)是毛细管电泳法（CE）中使用的优良手性选择剂。使用单一异构体型CDs进行对映体分离不但能保证分析结果的重现性，而且有利于研究CDs与药物主客体之间的作用机制。本项目合成了30多种阴阳离子型单一异构体β-CDs。研究中发现，结构简单的阳离子型CDs对映体选择性差，在分子中引入更多的活性基团能增加其手性设别能力。对比中性β-CD，阳离子型β-CDs不但能够很好地分离阴离子型药物（酸性药物），也能很好地分离碱性药物。当分离酸性药物时，主客体之间的静电作用有重要作用；当分离碱性药物时，氢键作用和疏水作用发挥了重要作用。对比阳离子型衍生物，阴离子型β-CDs更适于碱性药物对映体分离。用多种类型的β-CDs分离氧氟沙星及其杂质异构体的研究表明，使用阳离子型单一异构体β-CDs不能拆分其对映体；使用阴离子型CDs，七（6-磺酸基）-β-CD和羧甲基-β-CD均能高效拆分其对映体。与七（6-磺酸基）-β-CD对比，后者在大多数情况下能得到更大的分离度，且基线更平稳。用3种不同取代度的S-β-CD[(包括取代度为7的七（6-磺酸基）-β-CD)]分离多种碱性药物，发现取代度的高低对对映体选择性和分离度均有影响，不同取代度的S-β-CD各有其最适于分离的药物。用七(2，3-二乙酰氧基-6-磺酸基)-β-CD（HDAS-β-CD）分离12种药物对映体的研究表明，环糊精与药物的两个异构体之间的形成的分子间氢键、非经典氢键和π-S键的差异是产生手性选择性的来源。在项目实施过程中，结合分离实验和计算机模拟方法，我们提出了不同的相互作用能量在对映体分离中发挥着重要作用的观点，得出了每对对映异构体与手性选择剂之间的相互作用的结合能差异必须大于或约等于6kJ mol -1才能实现手性分离的结论。这一结论的提出，有望在指导新CDs的合成以及分离应用中发挥重要作用。