慢性鼻窦炎鼻息肉激素治疗的免疫应答机制研究

Corticosteroids are regarded as the mainstay of medical treatment for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP). However, a subset of patients with CRSwNP are resistant to oral corticosteroids. To date, limited knowledge about mechanisms of corticosteroid resistance in CRSwNP is available. In previous studies, we identified cellular phenotypes of CRSwNP, proposed corticosteroid transnasal nebulization in eosinophilic CRSwNP, and explored microbiota profiling and micro RNA expression in this condition. Accordingly, we hypothesized that immunologic mechanisms of corticosteroid response are distinguished in CRSwNP patients with corticosteroid resistance and corticosteroid sensitivity. Furthermore, microbiota and micro RNA play roles on corticosteroid responses in CRSwNP, potentially influencing the efficacy of corticosteroid treatment. Combination therapy of corticosteroids and vitamin D might restore corticosteroid sensitivity. The proposed study will recruit CRSwNP patients with corticosteroid resistance and corticosteroid sensitivity, respectively, and collect peripheral blood, nasal polyps and nasal secretion samples. FACS, Luminex, 16S rDNA and cell culture in vitro will be performed to explore the underlying immunologic mechanisms of corticosteroid resistance in CRSwNP and its corresponding influence factors. We anticipate this study will provide improvements of corticosteroid efficacy in CRSwNP.

糖皮质激素是慢性鼻窦炎鼻息肉（CRSwNP）药物治疗中最重要的药物，激素抵抗是影响疗效的关键因素，关于CRSwNP激素抵抗的机制研究鲜见报道。我们基于前期在慢性鼻窦炎鼻息肉病理免疫分型、经鼻雾化吸入糖皮质激素治疗、微生物组学、遗传学等领域的系列研究工作，提出假说：激素敏感型和激素抵抗型CRSwNP存在不同的免疫机制，微生物组和遗传因素可能通过影响鼻黏膜的免疫应答而影响CRSwNP患者对激素治疗的敏感性。联合使用维生素D与糖皮质激素治疗，可能提高CRSwNP激素治疗的疗效。本研究将入选激素抵抗型和激素敏感型CRSwNP患者，采集外周血、鼻息肉组织和鼻分泌物标本，采用流式细胞术、Luminex、16S rDNA检测等方法，从组织、细胞及分子水平，系统阐述激素抵抗型CRSwNP的发病机制及相关影响因素，探索激素联合维生素D治疗激素抵抗型CRSwNP的免疫干预机制，有助于解决激素抵抗的临床难题。

目前糖皮质激素仍是治疗慢性鼻窦炎鼻息肉（CRSwNP）的一线药物，而激素抵抗严重影响CRSwNP的治疗效果，激素抵抗的调控机制仍未被完全解析。本项目依照任务要求，从病理学、微生物组学、免疫学和遗传学等多角度深入阐明激素敏感和激素抵抗的不同机制，探索发现可预测CRSwNP激素敏感和抵抗的生物标志物，寻找可与激素联合使用并显著增强激素治疗疗效的潜在药物，为开发新的CRSwNP的治疗手段提供新的科学依据。主要研究成果包括：（1）发现CRSwNP患者经口服、经鼻雾化、鼻喷三种不同剂型糖皮质激素治疗前后，鼻息肉组织的炎性因子和组织重塑因子的变化差异；（2）提出鼻分泌物中的胱抑素SN（CST1）和夏科-雷登结晶（CLC）可作为有效预测激素治疗敏感性的潜在生物标志物，鼻腔内CST1和CLC的浓度可以指导CRSwNP患者激素治疗方案，有助于临床精准治疗，提高诊疗效率；（3）发现激素联合维生素D使用可通过抑制免疫炎性因子IL-6相关的信号通路发挥更好的CRSwNP治疗效果；（4）基于CRSwNP患者鼻腔微生物菌群的差异，建立LASSO模型用于预测息肉复发；（5）找出激素治疗前后CRSwNP鼻腔微生物菌群的差异，为后续深入阐明微生物参与调控的激素敏感和抵抗的作用机制提供理论基础；（6）发现小RNA miR-223在CRSwNP激素治疗前后的表达差异。.项目资助期内共发表SCI收录英文论著98篇，其中影响因子＞10分的论文20篇，发表中文核心期刊论文27篇。获得国家授权专利1项。本项目所在团队主办国际鼻科论坛、亚太鼻科学大会等国际国内学术研讨会10次，获得2019年华夏医学科技奖一等奖和2017年北京市科技进步二等奖。本项目研究成果为推进对慢性鼻窦炎鼻息肉激素治疗的免疫应答的理解起到了重要的推动作用。