基质微环境力学调控淋巴管新生机制的分子影像学研究

The development of tumors is often accompanied by abnormal deposition of extracellular matrix, matrix stiffness increases and so on, which causes the mechanical heterogeneity of the tumor microenvironment. Changes in extracellular matrix microenvironment mechanics affects lymphatic endothelial cell morphological changes, cell migration, to stimulate lymphangiogenesis. We intend to use a certain molecular weight of the lymphatic-specific contrast agent (HA-Gd-DTPA) for dynamic contrast enhanced MR imaging and tumor lymphatic imaging, from which we can obtain the characteristic of extracellular matrix mechanical and lymphangiogenesis. The results were compared to the gold standard .In this research, we aim to analyze the extracellular matrix microenvironment mechanical in the regulation of tumor lymphangiogenesis which takes the important role in tumor lymphatic metastasis. Thus, we explore the internal relationship between matrix microenvironment mechanical and lymphatic metastasis. Meanwhile, we will develop a new method which can simultaneously measure both characteristic of matrix microenvironment in vivo and the amount of lymphangiogenesis.The study will enrich the theoretical basis of tumor lymphangiogenesis as well.

实体瘤的发生发展常伴随着细胞外基质的异常沉积、交联和基质刚度增加，从而引起肿瘤微环境的力学异质性。基质微环境力学的改变影响了淋巴管内皮细胞的形态变化、细胞迁移，对淋巴管新生可能有促进作用。我们拟运用一定分子量的淋巴系统特异性造影剂HA-Gd-DTPA对实体肿瘤进行动态增强成像和肿瘤淋巴管成像，从而无创获得肿瘤细胞基质力学的测量及基质淋巴管新生情况，并与活体实测的肿瘤细胞基质微环境力学及病理获得的肿瘤淋巴管相对照，验证MR动态成像对肿瘤细胞基质力学特征及肿瘤淋巴管生成情况评估的可靠性，并分析肿瘤细胞基质微环境力学改变调控肿瘤淋巴管新生机制，籍此将影响肿瘤淋巴转移的肿瘤基质微环境机械因素联系起来，从而明确其在肿瘤淋巴转移中的内在联系和作用。并且发展一种同时实现活体肿瘤细胞基质微环境力学特征测量及瘤周淋巴管显像的磁共振新技术，丰富了肿瘤淋巴管新生的理论。

肿瘤发生淋巴转移与肿瘤微环境力学的机械因素升高及肿瘤淋巴管转移有关。本研究在前期工作MRL成像的基础上，运用淋巴系统特异转运造影剂HA-Gd-DTPA 通过无创分子影像和功能影像的方法同时获得对转移性与非转移性肿瘤的微环境力学特征及肿瘤淋巴管生成情况的评估，并与活体实测肿瘤间质的微环境机械压力及病理获得的肿瘤淋巴管表现相对照，分析肿瘤微环境的机械力学因素-淋巴管生成-淋巴微转移之间的关系，从而将肿瘤微环境机械压力改变来分析淋巴管生成这样的病理过程；并进一步建立对活体肿瘤微环境力学特征与肿瘤淋巴管可靠评估的MR 分子成像技术及解析方法。本课题综合应用药物合成、药物代谢动力学、分子生物学、分子影像学及免疫组化等多个跨学科技术开展肿瘤淋巴制研究。通过无创影像的方法探索细胞基质微环境力学特征与肿瘤淋巴管生成在肿瘤发生淋巴转移机制中的内在联系及其各自的作用。通过开展不同分子量透明质酸为载体的MR造影剂HA-Gd-DTPA的合成，具有良好的生物安全性，并且稳定、安全、驰豫性能好，不同分子量的对比剂的成功合成也提供了探索不同分子量对比剂在肿瘤内生物效应的途径。在肿瘤微环境力学特征的评估中，显示不同分子量对比剂均可用于微环境力学特征的评估，肿瘤微环境力学的机械因素升高了淋巴管内皮细胞的形态变化、细胞迁移，对淋巴管新生可能有促进作用。