Foxa2对肺部防御机制的调控作用

气道上皮细胞在肺部防御中起重要作用，其功能改变将影响肺部抵抗细菌感染的能力。我们的研究已证实，敲除气道上皮细胞中Foxa2基因将导致肺部感染铜绿假单胞菌的小鼠死亡率明显增高，但原因不明。基因芯片检测结果证实Foxa2基因敲除将导致气道上皮细胞中肺部防御相关基因表达下调。本项目将研究Foxa2对这些基因转录的调控作用，比较肺部细菌感染时Foxa2基因敲除小鼠与野生型小鼠肺部炎症反应及细菌清除情况，并研究肺部防御相关基因在Foxa2基因敲除小鼠肺部的表达，进一步观察慢性阻塞性肺病(COPD)患者Foxa2与这些基因表达的相关性。通过上述研究，可证实Foxa2对肺部防御机制的调控作用，并了解Foxa2对COPD患者肺部防御机制的影响。这些结果将拓展我们对Foxa2基因功能的认识，进一步明确肺部防御机制的调控，为COPD等慢性肺部感染性疾病的防治提供理论基础。

构建了β-Def 11、Lyzs、Lzp-s基因启动子荧光素酶表达质粒，发现Foxa2可上调这些基因转录；与对照相比，Foxa2基因敲除小鼠出生后3、5、7、10天肺部β-Def 11、Lyzs、Lzp-s基因表达明显下降；绿脓杆菌感染后8小时和24小时Foxa2基因敲除组死亡率明显高于对照组；Foxa2基因敲除组肺部细菌清除下降； Foxa2基因敲除小鼠感染后8、24小时肺部炎症反应、中性粒细胞侵润明显、炎症细胞因子升高均较对照明显。与对照相比，COPD患者Foxa2与β-Def 11、Lyzs、Lzp-s表达下降，且与Foxa2均呈正相关。提示Foxa2通过影响肺部防御相关基因表达调控肺部防御，参与COPD发病过程。