干扰素诱导基因TRIM5γ与 HBx的相互作用对HBV复制的调控机制研究

Interferon (IFN) therapy is an important method for the treatment of chronic hepatitis B. Hundreds of interferon-stimulated genes (ISGs) including TRIM5γ can be induced by IFN. Progress of the latest international research indicates that TRIMs protein show a broad and unique antiviral activity, while the mechanism of IFN induced TRIM5γ upregulation and TRIM5γ regulates HBV infection and replication is not clear. Our primary data shows that the expression of TRIM5γ was inhibited in HBV patients, NFkappaB activation is important in IFN induced TRIM5γ upregulation, and TRIM5γ could inhibit HBV regulation by interacting and degrading HBx protein. This proposal will further clarify the mechanism how NFkappaB promotes TRIM5γ transcription upon IFN treatment, determine the binding site and mode of action between TRIM5γ and HBx. and identify the molecular mechanism of interferon in inhibiting hepatitis B virus finally. This study will lay the foundation for exploring the mechanism of IFN resistance in patients with chronic hepatitis B infected, and provide some new ideas for screening specific small-molecular drug, "crossing over" the immune tolerance limit and promoting chronic hepatitis B treatment.

干扰素是治疗慢性乙型肝炎的重要方法。干扰素可刺激机体细胞表达包括TRIM5γ在内的数百种干扰素诱导基因。国际最新研究进展表明TRIMs蛋白具有广泛而独特的抗病毒活性。 然而干扰素对TRIM5γ的诱导机制以及TRIM5γ在调控HBV对人体的侵染、复制过程中的机制尚不清楚。申请人前期研究发现：HBV病人TRIM5γ表达受到抑制，干扰素诱导下TRIM5γ的表达上调依赖于NFkappaB信号途径，过表达TRIM5γ能导致HBX蛋白降解，并抑制HBV复制。 本研究将进一步探讨NFkappaB在干扰素诱导TRIM5γ中的作用机制，并进一步分析、鉴定TRIM5γ与HBx间的结合位点和作用方式，阐明干扰素诱导TRIM5γ调控HBV复制的分子机制。本研究将为深入探讨慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗免疫耐受作用机制奠定基础，为筛选特异的小分子药物， “跨越”免疫耐受限制，更有效地治疗慢性乙肝提供新思路。

一型干扰素（type I Interferon）是治疗慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）的重要方法。干扰素可刺激机体细胞表达数百种具有广谱抗病毒功效的干扰素诱导基因 （IFN Stimulated Genes，ISGs)分子。然而干扰素是如何抑制乙型肝炎病毒（HBV）的？HBV又是如何拮抗干扰素的治疗作用的？尤其是为何干扰素治疗只对部分HBV病人有效的？这些都是急待解决的科学问题。.由本基金支持的相关研究表明，多个干扰素诱导基因能通过结合HBx而抑制HBV的复制，其中TRIM5g能特异性降解HBx，并且 BBOX 作为一个 40 氨基酸的短肽，能特异性抑制 HBV复制。 三型干扰素特异性诱导的CBFB能阻断HBx的转录活性，而干扰素能通过IL-27诱导TRIM25的表达，STAT1和STAT3在其中都发挥这重要作用，TRIM25又能正反馈而促进下游ISG的表达。 一型干扰素诱导TRIM14的表达依赖于STAT1的激活，而不依赖于STAT3；有趣的是，Apobec3G的诱导表达则依赖于STAT3的激活，而不是STAT1。.通过对上述一些干扰素诱导基因的调控机制以及抑制HBV复制的机制研究，进一步阐明了干扰素在治疗HBV病人中的分子机制，为深入探讨慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗免疫耐受作用原理奠定基础， “跨越”免疫耐受限制，更有效地治疗慢性乙型肝炎提供新的思路，特别是为筛选特异的以HBX为靶标的小分子药物提供了很好的理论基础（BBOX短肽)。