新型非经典反铂抗癌药物与靶分子反应过渡态的理论分析

用DFT和ONIOM方法研究一系列新型非经典反铂类化合物（反铂的NH3配体被脂肪胺类、吡啶、噻唑、哌啶、哌嗪和二亚氨醚及其衍生物类取代的配合物）的水解反应机理和单双水解产物与DNA嘌呤碱基形成单、双加合物的过渡态结构、活化能垒、作用本质和成键特征以及DNA嘌呤碱基形成的单加合物与含硫、含氮蛋白质残基竞争反应形成双功能加合物的机制和能垒。比较DFT和ONIOM的计算结果，筛选与DFT方法计算结果最接近的ONIOM方法。用筛选的ONIOM方法计算更大模型化合物的大量具有抗癌活性的已有新型非经典反铂类配合物的水解产物与DNA靶分子和含硫、含氮蛋白质残基的作用机理。分析DNA嘌呤碱基和含硫、含氮蛋白质残基的竞争反应机理，探讨新型非经典反铂比它们的顺式异构体抗癌活性强的原因。分析比较铂抗癌药物的微观结构与抗癌活性的内在联系和规律，探讨不同配体对抗癌活性的影响。为新型抗癌药物分子的设计提供理论信息。

在本项目研究中，我们对脂肪胺反铂、平面杂环和非平面杂环反铂配合物的水解反应机理进行了计算研究。在研究中，我们采取孤立和络合两种模型进行计算，发现在水解过程中，两种模型的反应路径类似，都经历三角双锥过渡态，结构变化主要发生在三角双锥结构的赤道面上，较小的离去基团和进入基团的夹角能够有效地降低立体位阻而使活化能降低，并且第一步水解比第二步水解要容易得多。与顺铂相比，它们具有更快的水解反应速率。在研究中我们还探讨了通常的隐含溶剂化模型（SCRF方法）和显式溶剂化模型（外加配位溶剂分子）对反应过程的影响，发现显式溶剂化模型能降低反应的活化能。.我们用密度泛函理论（DFT）对脂肪胺反铂配合物、丙酮亚氨和含肟反铂配合物、噻唑反铂配合物、吡啶和皮考啉反铂配合物和非平面杂环哌啶类反铂配合物及其顺式异构体的水解产物（水合物）与DNA嘌呤碱基和含氮、含硫蛋白质残基等生物靶分子的作用机理进行了计算研究。结果表明，在一水合和二水合物与嘌呤碱基的单功能取代（一取代）反应中，鸟嘌呤易于腺嘌呤，此结论与文献报道的顺铂的研究结果一致。证明了一水合和二水合物的单功能取代反应的靶点是鸟嘌呤，而且这些反铂配合物的一水合物和二水合物的反应活化能低于顺铂或与顺铂相当，通常一水合物的活化能较低。同时我们首次发现反式（顺式）一水合物和二水合物与靶分子的反应能通过三角双锥过渡态结构生成顺式（反式）产物。这一问题的细节还在进一步研究中。.第二步取代反应（双功能取代反应）中：无论在热力学还是动力学方面都是GG（两个鸟嘌呤）优于GA （一个鸟嘌呤一个腺嘌呤）交联。它们与含硫氨基酸残基（本项目选取半胱氨酸和甲硫氨酸残基）反应的活化能都明显低于含氮的氨基酸残基（组氨酸和赖氨酸残基）。这些反铂配合物与氨基酸残基反应的最低活化能与嘌呤碱基反应的活化能相差较小。说明在生物体内，单功能的铂配合物既有可能继续与DNA反应，也有可能与蛋白质作用。. 在反应中氢键的形成对参与反应的物种的稳定性起了重要的作用。