时序极化巨噬细胞促进骨组织再生的策略及机制研究

Tissue engineering bone (TEB) is a promising bone substitute for the teatment of bone dedefect. However, the amount of clinical applications in the field of TEB is still limited. One of the current limitations of TEB is its inability to provide sufficient blood supply during the initial phase after implantation. Insufficient vascularization can lead to improper cell integration or cell death in tissue-engineered constructs. Based on our previous studies, it was suggested that the immunomodulation of macrophage during the early stage of bone defect could improve the microenvironment and promote bone regeneration. Therefore, we constructed a MBG-COL biomimetic-hydrogel sustained release system with the ability to sustain release of INF-γ and IL-4 for macrophages sequential polarization（M1 to M2）in the bone defect, to regulate the local microenvironment for the best osteogenisis. Further, we also want to clarify the mechanisms of macrophage-mediated immune response during tissue repair process, to help us to better understand the key factors during the various stages of bone reparing，to pave the road for TEB clinical application.

组织工程骨有望解决我国骨缺损治疗日益增长的临床需求。然而现有组织工程骨移植体内后存在血管化缓慢、细胞存活率低等问题。基于我们前期的研究表明，在骨缺损早期进行基于巨噬细胞调节的免疫调节技术，有望改善骨骨缺损微环境，促进骨组织再生。据此，我们将通过构建MBG-COL仿生凝胶缓释系统，负荷INF-γ及IL-4植入骨缺损，通过微量INF-γ、IL-4时序性释放，时序性调控巨噬细胞由M1型向M2型转变，调控局部微环境，以获得最好的成骨效果，同时阐明巨噬细胞介导免疫反应在组织修复中的作用机制，有利于我们更深入了解骨缺损修复机理及各阶段的关键因素，明确巨噬细胞在骨修复过程中的免疫调节作用和机制，而对其他组织及器官的修复与再生也有着重要的借鉴意义，临床应用方面，有助于进一步提高其疗效，有利于加速其临床转化。

组织工程骨有望解决临床中对骨缺损治疗日益增长的社会临床需求。虽然骨组织工程已成为骨缺损治疗的方法之一，然而现有组织工程骨移植体内后，存在血管化缓慢、细胞存活率低等问题。前期研究表明，在骨缺损早期进行基于巨噬细胞调节的免疫调节技术，有望改善骨骨缺损微环境，促进骨组织再生。.课题组通过构建脱钙骨基质（DBM，decellularized bone matrix）及金属镁离子纳米颗粒等载药系统，负荷巨噬细胞极化因子 IL-4及金属镁离子等植入骨缺损，通过精确调控巨噬细胞极化因子的持续释放，调控巨噬细胞由M1型向M2型转变，有利于调控局部微环境炎症反应，有利于促进骨再生和血管再生。体外研究阐明基于调控巨噬细胞极化参与骨组织修复中的作用机制。同时，课题组构建大鼠颅骨临界骨缺损，植入上述支架材料，并进行巨噬细胞调节，在大鼠颅骨临界缺损模型中取得了较好的成骨效果。通过一些列研究证实，基于巨噬细胞极化的策略，在骨缺损的治疗中能促进缺损处血管再生，促进骨组织再生。本课题的完成，将推动课题组下一步更深入探究骨缺损修复机理及各阶段的关键因素，明确巨噬细胞在骨修复过程中的免疫调节作用和机制，而对其他组织及器官的修复与再生也有着重要的借鉴意义。在临床应用方面，为研发基于巨噬细胞调节的骨再生支架或生物材料提供理论和动物实验依据，有利于相关产品的临床转化。