双核锌协同催化的不对称串联反应研究

Cooperative bimetallic-catalyzed asymmetric cascade reaction has been a great challenge in asymmetric catalysis, and a powerful strategy for realizing green organic synthesis. In this project, chiral binuclear zinc complexes from semi-aza-crown ether multidentate ligands, which bear the synergic catalytic mechanism of Brønsted base-Lewis acid dual activation, are applied to cooperatively catalyze new asymmetric domino transformations such as Michael/hemiketalization/Friedel-Crafts alkylation, Michael/nucleophilic substitution, Michael/Michael, initiated by the Michael reaction. A series of novel diversely structured compounds, such as five- to seven-membered oxa/aza-heterocycle spirooxindoles, cyclopropane spiro-barbituric acid derivatives, multisubstrated indane compounds, are enantioselectively constructed by a “one pot” method, producing several asymmetric C–C and C–X bonds, and several center chirality and spiro chirality simultaneously. The verification of the synergic catalytic mechanism of dual activation is by means of the theoretical calculation, the instrumental analysis, and the application of the analogue of the reaction intermediate in the catalytic cycle. The origin of asymmetic induction will be explored.

双核金属协同催化的不对称串联反应一直是不对称催化中具有巨大挑战性的研究领域。手性氮杂半冠醚双核锌配合物是具有布朗斯特碱/路易斯酸的双活化模式的协同催化剂，本项目拟在手性双核锌配合物协同催化下，实现由Michael加成引发的、新的催化不对称串联反应，如：Michael/hemiketalization/Friedel-Crafts alkylation、Michael/nucleophilic substitution、Michael/Michael，通过“一锅煮”的方法，高效率、高选择性的同时构建多个碳-碳键，碳-杂键，且同时构建具有多个中心手性元素和螺手性元素的、结构更复杂和骨架更多样性的新手性分子，如：3,2’-螺氧（氮）杂五/六/七员环氧化吲哚类衍生物，螺环丙烷巴比妥酸类衍生物，茚满类衍生物。通过理论计算、实验研究等手段，阐述双核锌协同催化不对称串联反应的机理，解释手性产生的原因。

催化不对称串联反应一直是合成手性复杂化合物最高效、最经济的方法之一。本项目以手性双核锌配合物为催化剂，协同催化Michael加成反应引发的新的不对称串联反应。在本项目的研究中，我们设计了一系列新的Michael加成反应引发的不对称串联反应，研究了18个催化不对称串联新的体系，通过一锅法，高效率、高立体选择性合成了514个新的复杂手性化合物。此外，我们还对催化体系进行克级规模的放大实验了，在较低的量催化剂作用下，这些不对称串联反应都能构顺利的进行，且反应效率和立体选择性都不受影响。同时，我们还对部分手性产物进行了衍生实验，取得了优良的实验结果。研究结果表明：这些分子内双核锌配合物是高性能不对称串联反应的手性催化剂，即在一步操作中，同时构建碳-碳键和碳-杂键，且同时构建具有多个中心手性元素和螺手性元素的更结构复杂、更多样的手性分子。根据实验结果，参考已报道的相关研究，我们提出可能的协同催化串联反应机理。本项目的研究不仅有助于解决传统的单金属催化的不对称串联反应中存在的诸多问题，包括低的反应活性，差的底物适应性，低的立体选择性，而且也能够大大地丰富双金属协同催化剂在不对称串联反应中的应用。.另外，我们也探讨了有机小分子催化剂在其它的串联反应中的应用，如不对称Michael/Attanasi reaction串联反应，oxa-Michael/Friedel-Crafts alkylation/ hemiketalization 串联反应。.